Протеинурия виды: Протеинурия и нефротический синдром » Медвестник

Протеинурия виды: Протеинурия и нефротический синдром » Медвестник

Содержание

Протеинурия и нефротический синдром » Медвестник

Л.Ю. МИЛОВАНОВА, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела нефрологии Научно-исследовательского центра ММА им. И.М. Сеченова

Л.В.ЛЫСЕНКО, доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова

Экскреция белка с мочой, превышающая нормальные значения (30—50 мг/сут), называется протеинурией и, как правило, является признаком поражения почек. Различают несколько видов протеинурии. Клубочковая протеинурия развивается из-за повышения проницаемости клубочкового фильтра для белков. Канальцевая протеинурия — результат поражения проксимальных канальцев, в которых в норме реабсорбируются низкомолекулярные белки, прошедшие через клубочковый фильтр. Характерным признаком тубулярной протеинурии служит преобладание ?2-микроглобулинемии над альбумином и отсутствие высокомолекулярных белков. Гиперпротеинемическая протеинурия есть протеинурия «переполнения», возникает из-за избытка какого-либо белка в крови, свободно проходящего через малоизмененный клубочковый фильтр – легкие цепи иммуноглобулинов, лизоцим, ?2-микроглобулин, ретинолсвязывающий белок, гемоглобин, миоглобин в количестве, превышающем способность канальцев к его реабсорбции.

Канальцевая протеинурия почти никогда не превышает 2 г/сут и не приводит к нефротическому синдрому, также как и гиперпротеинемическая протеинурия.

К функциональным протеинуриям, точные механизмы развития которых недостаточно установлены, относят ортостатическую протеинурию, протеинурию напряжения, лихорадочную протеинурию.

Микроальбуминурия — экскреция с мочой альбумина, не превышающая 300 мг/сут. Микроальбуминурию рассматривают в качестве маркера генерализованной дисфункции эндотелия, что свидетельствует о значительном ухудшении не только почечного прогноза, но и повышении риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и у лиц, не страдающих нарушениями углеводного обмена. В клинической практике для определения белка в моче применяют пробы с добавлением сульфасалициловой или трихлоруксусной кислоты с последующей нифелометрией или рефрактометрией, а также с помощью более точного биуретового метода. В последние годы широко используется метод исследования белка в моче с помощью тест-полосок. Более тонкими методами белковой химии (иммуноэлектрофорез, лазерная нефелометрия, иммуноблотинг, иммунофиксация и др.) в моче могут быть выявлены различные белковые фракции — низкомолекулярные (?2-микроглобулины, легкие цепи иммуноглобулинов и т. д.) и высокомолекулярные (?2-макроглобулин, ?-глобулин).

Нефротический синдром — одно из наиболее характерных и серьезных проявлений острых и особенно хронических заболеваний почек. Шесть главных причин, на долю которых приходится более 90% всех случаев нефротического синдрома, — это гломерулонефриты (болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозная нефропатия, мезангиокапиллярный гломерулонефрит), диабетический гломерулосклероз и амилоидоз. В основе большой протеинурии, ведущей к нефротическому синдрому, может быть только клубочковая протеинурия, когда при любом поражении клубочкового фильтра базальная мембрана или фильтрационные щели между ножками подоцитов структурно повреждаются и/или теряют отрицательный заряд.

Компоненты нефротического синдрома:

1. Обязательные

» «большая» протеинурия (более 3 г/сут у взрослых, более 50 мг/кг/сут у детей)гипоальбуминемия (менее 30 г/л)отеки

2. Факультативные

» гиперхолестеринемия, дислипопротеинемияактивация факторов коагуляции (гиперфибриногенемия)нарушение фосфорно-кальциевого обмена, гипокальциурия, остеопороз)иммунодепрессия (в том числе снижение иммуноглобулина IgG, фагоцитарной функции моноцитов и нейтрофилов).

Атериальную гипертензию, гематурию не относят к проявлениям нефротического синдрома.

Гипоальбуминемия — прямое следствие протеинурии; уровень альбумина тем ниже, чем больше его экскреция с мочой. Другие причины гипоальбуминемии — распад реабсорбированного альбумина в проксимальных канальцах и недостаточное повышение синтеза альбумина в печени.

Причины образования отеков при нефротическом синдроме не совсем ясны. Наиболее распространенная гиповолемическая гипотеза. При гипоальбуминемии снижается онкотическое давление плазмы, что приводит к выходу воды из сосудов в интерстиций. В ответ на уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) активируется ренин-ангиотензиновая система, повышается симпатический тонус, увеличивается секреция антидиуретического гормона гипофиза, в то же время секреция предсердного натрий­уретического гормона снижается. Все это приводит к задержке натрия и воды, которая продолжает перемещаться в интерстициальное тканевое пространство. Однако не совсем понятно, почему развиваются отеки и у тех больных, у которых ОЦК не снижен, а даже повышен и ренин-ангиотензиновая система подавлена? По-видимому, в таких случаях образование отеков обусловлено первичнопочечной ретенцией соли и воды.

Гиперлипидемия, как полагают, развивается из-за того, что печень усиливает выработку липопротеидов в ответ на снижение онкотического давления плазмы, а также из-за потери с мочой белков, регулирующих обмен липопротеидов. При этом уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) повышен у большинства больных, а липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов — в наиболее тяжелых случаях. Гиперлипопротеинемия у больных с нефротическим синдромом способствует развитию атеросклероза и прогрессированию хронической почечной недостаточности.

Повышение свертываемости крови при нефротическом синдроме имеет несколько причин: потеря с мочой антитромбина III, протеинов C и S, усиленный синтез фибриногена в печени, ослабление фибринолиза и повышение агрегации тромбоцитов. Клинически эти нарушения проявляются тромбозами периферических сосудов и почечных вен, тромбоэмболией легочной артерии. Симптомы острого тромбоза почечных вен: внезапная боль в пояснице и животе, микрогематурия, у мужчин левостроннее варикоцеле (вена левого яичка впадает в полую вену), резкое нарастание протеинурии и падение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Хронический тромбоз почечных вен обычно протекает бессимптомно. Тромбоз почечных вен особенно часто (до 40% случаев) развивается у больных с нефротическим синдромом при мембранозной нефропатии, мезангиокапиллярном гломерулонефрите и амилоидозе.

Микроцитарная гипохромная анемия развиваются из-за потери трансферрина. Наблюдается белковая недостаточность — потеря сывороточных белков, переносящих витамин D, ведет к авитаминозу D с гипокальциемией и вторичным гиперпаратиреозом, потеря транстиретина — к снижению уровня Т4, Ig — к снижению сопротивляемости инфекциям. Может непредсказуемо меняться и фармакокинетика препаратов, которые связываются с белками плазмы.

Классификация

I. Первичный нефротический синдром

1. Первичный (брайтов) гломерулонефрит (в скобках указана частота среди причин первичного нефротического синдрома у взрослых)

» нефропатия минимальных изменений (до 15%)фокально-сегментарный гломерулосклероз (20—25%)мембранозная нефропатия (25—30%)мезангиокапиллярный гломерулонефрит (5%)другие формы гломерулонефрита (в том числе фибриллярная, коллабирующая и иммунотактоидная гломерулопатии) (15—30%).

II. Вторичный нефротический синдром

1. При системных заболеваниях:

» сахарный диабетамилоидозсистемная красная волчанкагеморрагический васкулитпарапротеинемии (множественная миелома, болезнь легких цепей)смешанная криоглобулинемияподострый инфекционный эндокардит.

2. При инфекционных заболеваниях:

» бактериальные (стрептококковая инфекция, сифилис, туберкулез, сепсис)вирусные (гепатиты B и C, ВИЧ)паразитарные инвазии (малярия, токсоплазмоз, шистосомоз).

3. В результате действия лекарственных средств:

» препараты золота, висмута, ртутипеницилламинпрепараты литиянестероидные противовоспалительные препаратыпротивосудорожные препаратыантибиотики и противотуберкулезные препаратыпротивоподагрические препаратывакцины и сыворотки.

4. При опухолях:

» лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы (ассоциированные с нефропатией минимальных изменений и вторичным амилоидозом)солидные опухоли (ассоциированы с мембранозной нефропатией и вторичным амилоидозом).

III. Наследственные заболевания

» врожденный нефротический синдром финского типасемейный нефротический синдромнаследственный онихоартрозсерповидно-клеточная анемияболезнь Фабрипарциальная липодистрофия.

IV. Другие причины

» тромбоз почечных венморбидное ожирениебеременностьхроническая сердечная недостаточностьхроническая трансплантационная нефропатия.

Клиническая картина

Важно отметить, что первичное нарушение при нефротическом синдроме — это высокая протеинурия, которая возникает из-за повышенной проницаемости клубочкового фильтра, все остальные проявления нефротического синдрома — следствие протеинурии, хотя они могут быть и при умеренной протеинурии и отсутствовать, когда протеинурия очень высока.

Отеки у больных нефротическим синдромом нередко достигают степени анасарки. Наблюдают не только периферические, но и полостные отеки (гидроторакс, асцит, гидроперикард).

Вследствие длительно существующей дислипопротеинемии у больных с нефротическим синдромом возможно ускорение прогрессирования атеросклероза с формированием сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, нарушения липидного обмена непосредственно способствуют прогрессированию поражения почек. Нарушения липидного обмена часто особенно выражены при нефротическом синдроме персистирующего течения и у больных, получающих кортикостероиды. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей с нефротическим синдромом нередко приводят к тетании, у взрослых возможна остеомаляция.

Иногда нефротический синдром, особенно при мезангиопролиферативном гломерулонефрите, сопровождается гематурией. При наличии клеточных или зернистых цилиндров в мочевом осадке необходимо исключить волчаночный нефрит и гломерулонефрит, например, при эссенциальной смешанной криоглобулинемии, инфекционном эндокардите и геморрагическом васкулите.

У взрослых для диагностики и выбора лечения необходима биопсия почки. Детям биопсию обычно не делают, т.к. в подавляющем большинстве случаев нефротический синдром у них обусловлен болезнью минимальных изменений.

Осложнения нефротического синдрома

1. Инфекционные осложнения (пневмонии, эмпиема плевры, перитонит, инфекции кожных покровов, инфекции мочевыводящих путей, сепсис) в добактериальную эру являлись одной из основных причин смерти больных с нефротическим синдромом. Входными воротами инфекции нередко служат кожные трещины и язвы в области локализации отеков. К инфекционным осложнениям у больных с нефротическим синдромом предрасполагает также лечение иммунодепрессантами.

2. Тромботические и тромбоэмболические осложнения включают периферические флеботромбозы, тромбоэмболию легочной артерии, тромбозы артерии почки с развитием инфарктов ее паренхимы.

3. Обусловленные прогрессированием атеросклероза осложнения: развитие ишемической болезни сердца, в том числе острого инфаркта миокарда.

4. Отек мозга при нефротическом синдроме наблюдается редко, обычно при наличии анасарки. Характерны вялость, заторможенность пациента, в последующих стадиях — кома. Кроме того, при выраженном отечном синдроме нередко возникает отек сетчатки глаз, обратимый при повышении альбумина в сыворотке крови.

5. Нефротический криз — особый вариант гиповолемического шока, для которого характерна выраженная гиперпродукция кининов, обусловливающая появление анорексии, рвоты, болей в животе, болезненную мигрирующую («рожеподобную») эритему (чаще в области живота и нижних конечностей). Развивается артериальная гипотензия, коллапс. Одна из причин нефротического криза — неадекватное назначение диуретиков. Лечение предусматривает восполнение объема крови. Ориентировочное определение состояния объема циркулирующей крови у больных с нефротическим синдромом возможно на основании анализа клинических данных (табл.)

6. Острая почечная недостаточность — относительно редкое осложнение нефротического синдрома. Обусловлена тромбозом почечных вен, гиповолемией, использованием нестероидных противовоспалительных препаратов и рентгеноконтрастных средств, а также сепсисом.

Лабораторные исследования

Помимо гипоальбуминемии и гипопротеинемии при нефротическом синдроме обнаруживают существенную диспротеинемию: почти всегда увеличено содержание ?2-глобулинов, уменьшено содержание ?-глобулинов (при системной красной волчанке – гипер-?-глобулинемия).

Важный признак нефротического синдрома — дислипопротеинемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания общего холестерина за счет холестерина ЛПНП.

Нефротический синдром рассматривают в ряду приобретенных иммунодефицитов. Нарушения регистрируют главным образом в системе гуморального звена иммунитета: значительно снижена продукция антител, нередко наблюдают значительное уменьшение содержания IgG в сыворотке крови.

Лечение

Безусловно, наиболее прогрессивным является этиологический принцип лечения нефротического синдрома, поэтому уточнение его этиологии имеет важное практическое значение. Устранение причинного фактора (элиминация антигена) — борьба с инфекцией, радикальное удаление опухоли — может уже само по себе вызвать обратное развитие нефротического синдрома. В тех случаях, когда этиологический принцип лечения нефротического синдрома невозможен, используют меры общего характера, позволяющие в ряде случаев купировать большинство его симптомов (рис.)

Выраженность нефропротективного действия большинства препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, статины, блокаторы кальциевых каналов) обусловлена именно их антипротеинурическим действием. Воздействие на протеинурическое ремоделирование интерстиция — один из наиболее эффективных способов, тормозящих прогрессирование хронической болезни почек.

Выделение гиповолемического варианта нефротического синдрома важно с точки зрения показаний и противопоказаний к назначению диуретиков. При гиповолемическом варианте нефротического синдрома эти препараты значительно усугубляют гиповолемию и провоцируют нефротический криз. Гипоальбуминемия обусловливает уменьшение интенсивности транспорта многих веществ, в том числе лекарственных препаратов, например фуросемида.

Продолжаются поиски салуретиков, не транспортируемых белками плазмы, более эффективных при гипопротеинемических состояниях, в том числе при нефротическом синдроме. С целью усиления действия диуретиков при рефрактерных к мочегонным препаратам отеках может использоваться парентеральное введение различных белковых растворов (альбумин, свежезамороженная плазма и др.).

Прогноз

Прогноз больных с нефротическим синдромом обусловлен риском развития разнообразных осложнений. Некоторые из них, в частности нефротический криз, могут быть ятрогенными. При оценке прогноза нефротического синдрома следует учитывать также другие клинические критерии — маркеры неблагоприятного прогноза при нефротическом синдроме:

» Персистирующее течение, особенно при массивной протеинурииСочетание с артериальной гипертензиейБыстрое присоединение признаков почечной недостаточности.

Важна динамика экскреции белка с мочой при назначении патогенетической терапии. Относительно быстрое уменьшение протеинурии рассматривают как благоприятный прогностический признак.

Своевременная диагностика и воздействие на протеинурию позволяют в большинстве случаев предупредить или, по крайней мере, уменьшить темп прогрессирования большинства хронических нефропатий.

Протеинурия

Под термином протеинурия понимается увеличение содержания белка в моче.

В большинстве лабораторий при исследовании мочи «на белок» сначала пользуются качественными реакциями, которые не обнаруживают белок в моче здорового человека. Если же белок в моче обнаружен качественными реакциями, проводят количественное (или полуколичественное) его определение. При этом имеют значение особенности используемых методов, охватывающих различный спектр уропротеинов. Так, при определении белка с помощью 3% сульфосалициловой кислоты, нормальным считается количество белка до 0,03 г/л.

При определении минимальных количеств белка рекомендуется повторить анализ, в сомнительных случаях следует определять суточную потерю белка с мочой. В норме суточная моча содержит белок в незначительных количествах. В физиологических условиях профильтровавшийся белок практически полностью реабсорбируется эпителием проксимальных канальцев и содержание его в суточном количестве мочи колеблется по разным авторам от следов до 20 – 50, 80 – 100 мг и даже до 150 – 200 мг. Суточная экскреция белка в количестве 30 – 50 мг/сут является физиологической нормой для взрослого человека, выделение белка с мочой не должно превышать 60 мг/м2 поверхности тела в сутки, исключая первый месяц жизни, когда величина физиологической протеинурии может в четыре раза превышать указанные значения.

Общим условием появления белков в моче здорового человека являются достаточно высокая их концентрация в крови и молекулярная масса не более 100 – 200 кДа.

У практически здоровых людей под воздействием различных факторов может появляться преходящая протеинурия. Такую протеинурию называют также физиологической, функциональной или доброкачественной, так как она, в отличие от патологической, не требует лечения.

Физиологическая протеинурия

Преходящее выделение белка с мочой у здоровых людей может появляться после тяжелой физической нагрузки (длительные походы, марафонский бег, игровые виды спорта). Это так называемая рабочая (маршевая) протеинурия или протеинурия напряжения, наблюдавшаяся и описанная многими исследователями. Работы этих авторов, иллюстрирующие возможность развития протеинурии под влиянием физической нагрузки, свидетельствуют о высокой степени ее выраженности, а также ее обратимости. Генез такой протеинурии объясняют гемолизом с гемоглобинурией и стрессовой секрецией катехоламинов с преходящим нарушением гломерулярного кровотока. При этом протеинурия выявляется в первой после физической нагрузки порции мочи.

Значение фактора охлаждения в генезе скоропреходящей протеинурии было отмечено у здоровых людей под влиянием холодных ванн.

Известна albuminuriasolaris, возникающая при выраженной реакции кожи на инсоляцию, а также при раздражении кожи некоторыми веществами, например, при смазывании ее йодом.

Установлена возможность появления протеинурии при повышении уровня адреналина и норадреналина в крови, чем объясняют выделение белка с мочой при феохромоцитоме и гипертонических кризах.

Выделяют алиментарную протеинурию, появляющуюся иногда после употребления обильной белковой пищи.

Доказана возможность появления центрогенной протеинурии – при эпилепсии, сотрясении мозга.

Описана эмоциональная протеинурия во время экзаменов.

К протеинурии функционального происхождения относят и описываемое некоторыми авторами выделение белка с мочой при энергичной и продолжительной пальпации живота и области почек (пальпаторная протеинурия).

Лихорадочная протеинурия наблюдается при острых лихорадочных состояниях, чаще у детей и стариков. Механизм ее малоизучен. Этот вид протеинурии сохраняется в период повышения температуры тела и исчезает при ее снижении и нормализации. Если протеинурия сохраняется в течение многих дней и недель после нормализации температуры тела, то следует исключить возможное органическое заболевание почек — либо вновь возникшее, либо уже существующее.

При заболеваниях сердца часто выявляют застойную, или сердечную протеинурию. С исчезновением сердечной недостаточности она обычно исчезает.

У новорожденных в первые недели жизни также наблюдается физиологическая протеинурия.

Ортостатическая (постуральная, лордотическая) протеинурия наблюдается у 12 – 40% детей и подростков, характеризуется выявлением белка в моче при длительном стоянии или ходьбе с быстрым исчезновением (преходящий вариант ортостатической протеинурии) или уменьшением его (персистирующий вариант) в горизонтальном положении. Генез ее связывают с нарушениями почечной гемодинамики, развивающимися за счет лордоза, сдавливающего нижнюю полую вену в положении стоя, или выброса ренина (ангиотензина II) в ответ на изменения объема циркулирующей плазмы при ортостатизме.

Физиологическая протеинурия, как правило, незначительная – не более 1,0 г/сут.

Современные методы исследования позволяют выявить ряд изменений в микроструктуре почек, следствием которых и является так называемая физиологическая протеинурия. Исходя из таких соображений, многие авторы сомневаются в правомочности выделения «функциональной» протеинурии.

Патологическая протеинурия

Патологическая протеинурия бывает почечного и внепочечного происхождения.

Почечная протеинурия

Почечная протеинурия является одним из наиболее важных и постоянных признаков заболеваний почек и может быть гломерулярной, или клубочковой, и тубулярной, или канальцевой. При сочетании этих двух типов развивается смешанный тип протеинурии.

Клубочковая протеинурия

Клубочковая протеинурия обусловлена повреждением гломерулярного фильтра, возникает при гломерулонефритах и при нефропатиях, связанных с обменными или сосудистыми заболеваниями. При этом из крови в мочу в большом количестве фильтруются плазматические белки.

В основе нарушения работы клубочкового фильтра лежат различные патогенетические механизмы:

  1. токсические или воспалительные изменения гломерулярной базальной мембраны (отложение иммунных комплексов, фибрина, клеточная инфильтрация), вызывающие структурную дезорганизацию фильтра;
  2. изменения гломерулярного кровотока (вазоактивные агенты – ренин, ангиотензин II, катехоламины), влияющие на гломерулярноетранскапиллярное давление, процессы конвекции и диффузии;
  3. недостаток (дефицит) специфических гломерулярных гликопротеидов и протеогликанов, ведущий к потере фильтром отрицательного заряда.

Клубочковая протеинурия наблюдается при остром и хроническом гломерулонефрите, амилоидозе, диабетическом гломерулосклерозе, тромбозе почечных вен, застойной почке, гипертонической болезни, нефросклерозе.

Клубочковая протеинурия может быть селективной и неселективной в зависимости от тяжести повреждения гломерулярного фильтра.

Селективная протеинурия встречается при минимальном (нередко обратимом) повреждении гломерулярного фильтра (нефротический синдром с минимальными изменениями), представлена белками с молекулярной массой не выше 68000 – альбумином и трансферрином.

Неселективная протеинурия чаще встречается при более тяжелом повреждении фильтра, отличается повышением клиренса средне- и высокомолекулярных плазматических белков (в составе белков мочи присутствуют также альфа2-глобулины и гамма-глобулины). Неселективная протеинурия наблюдается при нефротической и смешанной формах гломерулонефрита, вторичном гломерулонефрите.

Канальцевая протеинурия (тубулярная протеинурия)

Канальцевая протеинурия связана либо с неспособностью канальцев реабсорбировать белки, прошедшие через неизмененный гломерулярный фильтр, либо обусловлена выделением белка эпителием самих канальцев.

Канальцевая протеинурия наблюдается при остром и хроническом пиелонефрите, отравлении тяжелыми металлами, остром канальцевом некрозе, интерстициальном нефрите, хроническом отторжении почечного трансплантата, калийпенической нефропатии, генетическихтубулопатиях.

Внепочечная протеинурия

Внепочечная протеинурия возникает при отсутствии патологического процесса в самих почках и делится на преренальную и постренальную.

Преренальная протеинурия развивается при наличии необычно высокой плазматической концентрации низкомолекулярного белка, который фильтруется нормальными клубочками в количестве, превышающем физиологическую способность канальцев к реабсорбции. Подобный тип протеинурии наблюдается при миеломной болезни (в крови появляется низкомолекулярный белок Бенс-Джонса и другие парапротеины), при выраженном гемолизе (за счет гемоглобина), рабдомиолизе, миопатии (за счет миоглобина), моноцитарном лейкозе (за счет лизоцима).

Постренальная протеинурия обусловлена выделением с мочой слизи и белкового экссудата при воспалении мочевых путей или кровотечением. Заболевания, которые могут сопровождаться внепочечной протеинурией — мочекаменная болезнь, туберкулез почки, опухоли почки или мочевых путей, циститы, пиелиты, простатиты, уретриты, вульвовагиниты. Постренальная протеинурия чаще весьма незначительна и практически менее важна.

Степень выраженности протеинурии

В зависимости от степени выраженности выделяют легкую, умеренную и тяжелую протеинурию.

Легкая протеинурия (от 300 мг до 1 г/сут) может наблюдаться при острой инфекции мочевыводящих путей, обструктивнойуропатии и пузырно-мочеточниковом рефлюксе, тубулопатиях, мочекаменной болезни, хроническом интерстициальном нефрите, опухоли почки, поликистозе.

Умеренная протеинурия (от 1 до 3 г/сут) отмечается при остром канальцевом некрозе, гепаторенальном синдроме, первичном и вторичном гломерулонефрите (без нефротического синдрома), протеинурической стадии амилоидоза.

Под тяжелой, или выраженной протеинурией понимают потерю белка с мочой, превышающую 3,0 г в сутки или 0,1 г и более на килограмм массы тела за 24 часа. Такая протеинурия почти всегда связана с нарушением функции клубочкового фильтрационного барьера в отношении размера или заряда белков и наблюдается при нефротическом синдроме.

Выявление и количественная оценка протеинурии важны как для диагностики, так и для оценки течения патологического процесса, эффективности проводимого лечения. Диагностическая значимость протеинурии оценивается в совокупности с другими изменениями в моче.

Врач лабораторной диагностики ЦДЛ

Новополоцкой городской больницы

Костюк  К.С.

Белок в моче — что это значит? —

Белок в моче — это один из показателей общего анализа мочи, который позволяет более детально оценить фильтрационную способность почек. В норме у человека в моче белок не обнаруживается или его содержание может быть в количестве, не превышающей норму — 0,33 г/л. Состояние, при котором белок появляется в моче в концентрациях превышающих норму называется протеинурия.

Виды протеинурии

Физиологическая — может наблюдаться при высоких физических нагрузках, во время беременности, избыточное употреблении белка с пищей, переохлождение, стрессовые ситуации. Данные показатели не указывают на патологические процессы, а являются вариантами нормы.

Патологическая — указывает на воспалительные процессы в почках.

Причины протеинурии.

В норме через почки за сутки проходит около 120 литров жидкости, очищенная вода всасывается обратно в кровоток, белок и другие крупные малекулы остаются в капилярах, а вредные вещества выводятся из организма с помощью почек. Но при поражение почечных капиляров фильтрационная способность снижается, и вместе с «мусором» теряются необходимые для организма вещества.

Что бы определить степень тяжести заболевания необходимо знать количество выделенного белка в сутки, исходя из этого протеинурию можно разделить на следующие виды:

  • микроальбуминурия — концентрация белка составляет 30-300 мг/сутки
  • лёгкая степень — 300 мг/сутки — 1 г/сутки
  • тяжёлая степень — более 1 г/сутки

Для более точного результата необходимо правильно собрать мочу для исследования. Как это сделать:

  • собирать урину необходимо только утром
  • перед сбором провести туалет наружных половых органов
  • использовать только специально предназначенные для этого контейнеры.
  • в лабораторию доставляется только свежая моча

для определения суточного выделения белка моча хранится в холодильнике

При выявлении у пациента протеинурии необходимо сразу обратиться к врачу для назначения необходимых анализов и исследований, помогающих более точно определить диагноз (биохимический анализ крови, УЗИ почек и брюшной полости).
Лечение может назначить только врач!

Публикации в СМИ

Протеинурия — выделение с мочой белка в количестве более 50 мг/сут, самый частый признак поражения почек.

Классификация • Органическая — обусловлена патологией почек, реже — экстраренальной патологией • Функциональная (не связана с заболеваниями почек) •• Ортостатическая •• Лордотическая •• Физического напряжения •• Лихорадочная •• Стрессовая •• Холодовая •• Идиопатическая •• Ожирения (при массе тела более 120 кг) • По составу белка •• Селективная — представлена белком с молекулярной массой менее 65 000 Да (в основном альбумином) или белком определённой молекулярной массы (белок Бенс-Джонса при миеломной нефропатии) •• Неселективная — в моче выявляют средне- и высокомолекулярный белок • Степень протеинурии •• Микроальбуминурия — менее 30 мкг/сут •• Минимальная — менее 1 г/сут •• Умеренная — 1–3 г/сут •• Массивная (нефротическая) — более 3–3,5 г/сут (ведущий признак нефротического синдрома).
Этиология • Клубочковая протеинурия •• Гломерулонефриты •• Амилоидоз почек •• Диабетический гломерулосклероз •• Тромбоз почечных сосудов •• Гипертоническая болезнь •• Застойная почка • Канальцевая протеинурия •• Пиелонефрит •• Интерстициальный нефрит •• Мочекаменная болезнь •• Подагрическая нефропатия •• Калийпеническая почка •• Острый канальцевый некроз •• Хроническое отторжение почечного трансплантата •• Синдром Фанкони • Протеинурия переполнения •• Миеломная нефропатия (протеинурия Бенс-Джонса) •• Миоглобинурия (синдром длительного раздавливания) •• Лизоцимурия (лейкозы) •• Гемоглобинурия (внутрисосудистый гемолиз).
Патогенез. Повышение фильтрации белка из плазмы через клубочковый фильтр (клубочковая протеинурия, протеинурия переполнения) и/или снижение канальцевой реабсорбции профильтровавшегося белка (канальцевая протеинурия).
Патоморфология • Ренальная протеинурия — зависит от основного заболевания •• Иммунное воспаление при гломерулонефритах •• Отложение амилоидных масс при амилоидозе почек •• Утолщение базальной мембраны клубочков, экспансия мезангиума при диабетическом гломерулосклерозе • Экстраренальная протеинурия и протеинурия переполнения — возможны дистрофические изменения эпителия канальцев • Функциональная протеинурия — изменений нет.

Клинические проявления • Обусловлены основным заболеванием • Возможна пенистость мочи при массивной протеинурии • Протеинурия может быть симптомом остронефритического или нефротического синдромов; при относительно быстром, скачкообразном её повышении она выступает как признак повышения активности гломерулонефрита.
Диагностика • Выявление факта протеинурии •• С помощью полосок, осаждения сульфосалициловой или трихлоруксусной кислотой с рефрактометрией (методы позволяют определить концентрацию белка >20 мг/сут) •• Биуретовый метод (азотометрический) •• Радиоиммунный метод (позволяет выявить преальбумин, альбумин, трансферрин, 2-микроглобулин, 2-макроглобулин, -глобулин и др.) • Уточнение степени протеинурии (исследование белка в суточной моче) • Уточнение характера протеинурии — белок Бенс-Джонса, 2-микроглобулин, миоглобин и др.

Дифференциальная диагностика. Определение клубочкового или канальцевого характера протеинурии. Выявление функциональных протеинурий.
Лечение • При функциональной протеинурии необходимости в лечении нет • Органическая протеинурия •• При клубочковой протеинурии — ограничение белка в диете •• Медикаментозное лечение определяется основным заболеванием.

МКБ-10 • N06 Изолированная протеинурия с уточнённым морфологическим поражением • N39.1 Стойкая протеинурия неуточнённая • N39.2 Ортостатическая протеинурия неуточнённая • O12 Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии • O14 Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией • R80 Изолированная протеинурия

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

11121314151617

18192021222324

25262728293031

       

       

       

     12

       

     12

       

      1

3031     

     12

       

15161718192021

       

25262728293031

       

    123

45678910

       

     12

17181920212223

31      

2728293031  

       

      1

       

   1234

567891011

       

     12

       

891011121314

       

11121314151617

       

28293031   

       

   1234

       

     12

       

  12345

6789101112

       

567891011

12131415161718

19202122232425

       

3456789

17181920212223

24252627282930

       

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

       

15161718192021

22232425262728

2930     

       

Архивы

Метки

Настройки
для слабовидящих

Лабораторная диагностика мочи в СЗДЦМ

 Одно из рутинных медицинских исследований — лабораторный анализ мочи. Эта методика широко применяется в виду легкости забора биоматериала и информативности. Исследование мочи позволяет подтвердить или исключить целый ряд состояний и заболеваний. Благодаря изучению анализа можно не только оценить работу почек но и деятельность всего организма, так как моча является продуктом жизнедеятельности и носит отпечаток большинства процессов в организме.

Все вещества, уровень которых в организме повышен, выводятся вместе с мочой, на чем и построена лабораторная диагностика. Общий анализ мочи назначается практически каждому пациенту и входит в число обязательных исследований. Есть другие методы исследования биоматериала, которые назначаются, чаще всего, при патологии почек и выделительной системы. Особенность анализа мочи заключается в том, что методика чувствительна к изменениям в организме, когда симптомов еще нет, что важно для постановки диагноза на ранних этапах.

Виды лабораторной диагностики мочи

Различают такие виды анализа мочи:

Перейти к анализам

В зависимости от патологии назначается тот или иной вид исследования. Общий анализ мочи показан при любом заболевании, так как это общий клинический метод исследования, который является рутинным. Анализы мочи необходимо оценивать комплексно, исходя из данных анализа крови, инструментальных методов исследования, общего состояния пациента. При необходимости, анализ назначают в динамике. особенно это актуально для пациентов урологического, нефрологического профиля. Большое значение анализ мочи имеет для тех, кто перенес оперативное вмешательство, проходит дезинтоксикацию. Регулярная проверка данных анализа мочи актуальна при оценке лечения, для его коррекции, при необходимости.

Рассмотрим каждую методику более подробно.

Общий анализ мочи

Один из основных методов исследования, который применяется в медицинской практике. Основан на том факте, что моча — сложный раствор минералов, солей и органических веществ. В воде, которая составляет большую часть мочи, растворены тысячи веществ. В большей степени с мочой выделяется мочевина и хлорид натрия. В остальном, даже у здоровых людей состав мочи постоянно меняется. В общий анализ входит оценка прозрачности, кислотности, плотности. Изучается количество базовых элементов осадка — уровень белка, глюкозы, кетоновых тел, форменных элементов крови, пигментов.

Общий анализ мочи позволяет контролировать и корректировать лечение, дает исчерпывающую информацию о том, какие процессы происходят в организме. Он быстрый в выполнении и не требует сложной аппаратуры, потому распространен и часто применяется.

Общий анализ мочи не требует особой подготовки. В ургентных случаях проводится сбор, независимо от подготовки пациента.

Анализ мочи по Нечипоренко

Методика предложена специалистом урологом, Нечипоренко А.З. Особенность методики — подсчет исследуемых параметров проводится не в поле зрения, как при общем анализе, а в единице мочи. Методика имеет высокую информативность, не требует значительных затрат и времени, возможна при небольшом количестве мочи и не требует особой подготовки.

Применяется, как уточнение общего анализа, если он показал отклонения. Некоторые показатели общий анализ не освещает досконально и требуется более детальное исследование. Он не заменяет общий анализ, а дополняет его. Широко применяется в урологии, терапии, хирургии и нефрологии.

Анализ мочи по Нечипоренко назначается, если в общем анализе найдены следы крови, лейкоциты, следы белка. Методика информативна при диагностике и лечении различных заболеваний почек и мочевыводящей системы. С помощью анализа изменяется количество эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров. Оценивается состав цилиндров, их строение.

Измерение уровня белка в моче

Белок, который выводится из организма в составе мочи — это только следы всего количества белка, который ежедневно фильтруется и реабсорбируется обратно в структурах почки. Иногда, белок повышается на основе функциональных изменений, даже у здоровых людей. Это наблюдается при изменениях показателей кровообращения, острых заболеваниях, изменениях температуры. Функциональная протеинурия проходит одновременно с причиной, которая её вызвала.

Протеинурия — содержание белка в моче, говорит о снижении нормальной функции почек задерживать белок в организме. Это может быть повышенная фильтрация или сниженная реабсорбция. Также, белок может быть изначально повышен в организме, а с мочой выводится его излишек.

Микроскопический анализ мочи

Данный метод позволяет изучить организованный и неорганизованный осадок мочи, оценить количество и качество цилиндров. Речь идет о более чем десяти показателях. Во внимание берутся эпителиальные клетки и цилиндры, форменные элементы крови. Из неорганизованного осадка, измеряется уровень солей, ионов, минералов. Чаще всего, изучается уровень уратов, фосфатов и оксалатов. Повышение данных показателей может говорить о серьезных обменных нарушениях и заболеваниях.

Под цилиндрами имеются в виду слепки мочевыводящих путей, которые формируются из различных веществ — гиалина, эритроцитов, эпителия. Они формируются в почечных канальцах и говорят о нарушениях работы почек, а также об общих изменениях в организме.

Оценка уровня глюкозы в моче

В норме, моча содержит низкую концентрацию глюкозы. Она не выявляется при стандартной методике исследования, потому нормы показателей соответствуют отсутствию глюкозы в моче. Если глюкозу определяют в моче, это называется глюкозурией. Чаще всего, это сопряжено с повышением глюкозы в организме (гипергликемией). Не страшно, если глюкоза повышается при высоком употреблении углеводов, приеме некоторых медикаментов. Бывает, что глюкоза в крови находится на нормальном уровне, но в моче её концентрация повышена — это происходит при некоторых патологиях, во время вынашивания плода. Обязательно учитывается потребление углеводов и объем мочи, который вывелся из организма за сутки, это делает анализ более объективным.

Основные свойства мочи и патологии, при которых они меняются

К основным показателям мочи относятся:

Рассмотрим эти показатели подробнее.

Объем

В норме, объем порции мочи составляет 100-300 мл. Низкое количество объема мочи говорит о недостаточности почек, обезвоживании. Полиурия — увеличение объема мочи, которое может говорить о наличии диабета, пиелонефрита и других состояниях. Различают олигурию — суточное количество мочи до 500 мл. Она возникает при патологиях сердца, почек. Есть также анурия — суточное количество мочи до 200 мл. Это серьезное состояние, которое встречается при онкологических заболеваниях, менингите, острой недостаточности почек.

Кроме объема мочи оценивается характер мочеиспускания. Это может быть преобладание ночного диуреза над дневным, хотя в норме должно быть наоборот. К отклонениям относят небольшие и частые порции мочи, болезненное мочеиспускание, непроизвольные акты и ложные позывы. Необходимо оценивать эти показатели комплексно, ведь они формируют полноценную клиническую картину.

Цвет

Нормальная моча имеет соломенно-желтый цвет. По изменению цвета можно сказать многое. К примеру, оранжевый оттенок придают желчные пигменты, которые повышаются в моче при гепатитах, циррозе, нарушениях оттока желчи. Красный цвет наблюдается при повышении эритроцитов в моче. Это сопровождает пиелонефрит, прохождение почечных камней, рак, туберкулез. Зеленовато-белый цвет наблюдается при вкраплениях гноя. Черный цвет мочи бывает при отравлениях. интоксикациях. Моча может быть коричневой, её еще сравнивают с цветом пива — это происходит при нарушениях обмена желчных пигментов, обезвоживании, употреблении некоторых продуктов и химических веществ.

Цвет мочи может меняться в зависимости от продуктов питания, медикаментов. Нормальный цвет не исключает изменений и патологии, но нарушение этого показателя отчетливо говорит о проблеме.

Запах

При некоторых состояниях моча меняет свой запах. К примеру, при воспалении она пахнет аммиаком. У пациентов с диабетом наблюдается легкий запах ацетона. Нормальный запах мочи — специфический, но не резкий, без дополнительных оттенков. Этот показатель не специфический и не используется широко. Это, скорее, показатель, который может насторожить пациента и послужить поводом обращения к врачу.

Наличие пены

Пены в моче быть не должно. Она может появляться при желтухах, повышенном количестве белка, диабете и других нарушениях обмена веществ.

Прозрачность

В норме, моча должна быть прозрачной. Она становится мутной, если имеет примеси гноя, солей, большое количество слизи или форменных элементов. Это наблюдается при инфекционных заболеваниях. В лабораторных условиях используют различные реагенты и изучают, какой из них сделает мочу прозрачной. Для этого применяются кислоты, спирт, нагревание. Эффективность определенного метода говорит о том, что послужило причиной помутнения мочи.

Плотность

Повышение показателя говорит о снижении воды в организме, а снижение — о патологии почек. Норма — 1018-1025 единиц. На уровень плотности влияет количество белка, глюкозы, осадка, наличие бактерий. Низкая плотность наблюдается при диабете, почечной недостаточности, гипертонии, использовании диуретиков. Высокая плотность наблюдается при различных интоксикациях, отеках.

Кислотность мочи

Норма рН мочи 5-7, то есть слабокислая или нейтральная. Более кислая среда наблюдается при туберкулезе, нефрите, подагре, ацидотических изменениях в организме. Также, кислая моча наблюдается при повышенном употреблении белков животного происхождения, некоторых медикаментов.

Щелочная реакция сопровождает высокое количество овощей в рационе, употребление щелочных минеральных вод, гиперкалиемию, алкалоз, воспалительные заболевания.

Нормы и расшифровка результатов исследования

Белок

Норма — до 0,033 г/л

Причины повышения: диабет, патология сердечнососудистой системы, амилоидоз, обменные нарушения.

Глюкоза

Норма — отсутствует

Повышена при диабете, нарушении мочевыводящих путей, воспалительных процессах в почках.

Билирубин

В норме — отсутствует

Повышен при патологии печени, желчевыводящих путей.

Кетоновые тела

В норме — отсутствуют. Появляются при диабете.

Эритроциты

Норма — не больше 2 в поле зрения

Появляются при мочекаменной болезни, пиелонефрите, инфекционных заболеваниях, системных патологиях и отравлениях.

Лейкоциты

В норме, в поле зрения может присутствовать 3-5 клеток.

Повышение показателя происходит при цистите, простатите, уретрите и других воспалительных процессах.

Гиалиновые цилиндры

В норме не должны быть обнаружены.

Появляются при почечной патологии, сердечнососудистых заболеваниях, гипертермии.

Зернистые цилиндры

В норме отсутствуют.

Появляются при пиелонефрите, гломерулонефрите, нефропатии при диабете, некоторых инфекциях и отравлениях.

Соли

В норме, их быть не должно.

Появляются при изменениях рациона, выраженных физических нагрузках, подагре, недостаточности почек.

Как подготовиться к диагностике

Для исследования используется утренняя порция мочи. Необходимо провести тщательный туалет наружных половых органов, так как это делает диагностику более точной. Не проводится сбор мочи во время менструаций. Накануне необходимо ограничить употребление овощей, фруктов, которые имеют яркий цвет. С вечера нельзя есть острые маринады, соусы, копчености, мед. Также, стоит ограничить употребление некоторых медикаментов. Заранее посоветуйтесь об этом с лечащим врачом. Перед сбором мочи желательно избегать сильных физических нагрузок. Ограничьте потребление алкоголя, крепкого чая, кофе.

Как правильно собрать материал для исследования?

После соответствующей подготовки мочу собирают в сухую стерильную посуду. Для этого нужно использовать специальный контейнер, предназначенный для одноразового использования. Лучше не собирать первую порцию мочи, так как в ней могут содержаться следы смыва с наружных половых органов. Лучше начать сбор с чистой, второй порции мочи. Контейнер не должен касаться тела во время забора материала. Сбор лучше прекратить до конца акта мочеиспускания. После сбора необходимой порции контейнер плотно закрывают крышкой.

Обратите внимание, что сбор мочи необходимо проводить незадолго до исследования. Не храните контейнер дольше, чем 2 часа и следите за тем, чтобы он находился в прохладном месте.

Сбор суточной мочи

Если вам назначили сбор суточной мочи, следуйте своему обычному образу жизни и привычному питьевому режиму. Первая утренняя порция выливается, а собирается вся остальная моча в течении дня. Необходимо проводить сбор в посуду с широким горлом и достаточным объемом. Все время в течении дня посуда должна стоять в прохладном месте, однако нельзя допускать её перемерзания. Время начала сбора и его конца должно совпадать.

Анализ по Нечипоренко

Для анализа необходимо собрать среднюю порцию первой утренней мочи. Мужчина во время мочеиспускания должен оттянуть кожную складку над половым членом и освободить отверстие мочеиспускательного канала. Женщинам необходимо раздвинуть половые губы.

Начало мочеиспускания происходит в первый канал, следующая порция собирается во второй, а последняя — в третий. Вторая порция должна преобладать по объему.

Анализ для бактериологического исследования

Сбор проводится утром, после тщательного туалета половых органов. Собирается вторая, средняя порция.

Общие правила для любого анализа — чистая сухая посуда, надлежащие условия хранения и быстрая доставка в лабораторию.

Сроки готовности результатов

Результаты анализов мочи могут быть готовы уже на следующий день. Может понадобиться время на действие химических реагентов, но, в целом, анализ мочи не требует значительных затрат времени.

Желательно сдавать анализы в одной и той же лаборатории, особенно, если есть хроническая патология и необходимо отслеживать состояние.

Подготовка пациента и правила сбора мочи

Основные правила подготовки:
— перед сбором мочи обязателен тщательный туалет наружных половых органов. Мочу из судна, утки, горшка брать нельзя. При сборе мочи у детей применяют специальные мочеприемники;
— женщинам в период менструаций анализ мочи сдавать не следует;
— собранная моча доставляется в лабораторию для исследования не позднее чем через 1,5 часа от момента выделения пациентом;
— после проведения цистоскопии анализ мочи можно сдавать не ранее, чем через 5—7 дней;
— на каждый вид исследования моча собирается в отдельную посуду.

Для общего клинического анализа предпочтительно использовать утреннюю, свежевыпущенную порцию мочи, в количестве 100-200 мл.

Для анализа мочи по Нечипоренко доставляется одноразовая порция мочи (желательно утренняя) собранная в середине мочеиспускания в количестве не менее 10 мл.

Для сбора суточной мочи для определения уровня протеинурии необходимо использовать стеклянную посуду. Пациент собирает мочу в течение 24 ч на обычном питьевом режиме. Утром в 6—8 ч он освобождает мочевой пузырь (эту порцию мочи выливают), а затем в течение суток собирает всю мочу в чистый широкогорлый сосуд с плотно закрывающейся крышкой, емкостью не менее 2 л. Последняя порция берется точно в то же время, когда накануне был начат сбор. Если не вся моча направляется в лабораторию, то количество суточной мочи измеряют мерным цилиндром, отливают часть в чистый сосуд, в котором ее доставляют в лабораторию, и обязательно указывают выделенный за сутки объем.

При проведении пробы 3-х сосудов (стаканов) собирают утреннюю порцию мочи следующим образом: утром натощак после пробуждения и тщательного туалета наружных половых органов больной начинает мочиться в первый сосуд, продолжает во второй и заканчивает — в третий. Преобладающей по объему должна быть вторая порция. В урологии у женщин чаще используют пробу 2-х сосудов, т. е. делят при мочеиспускании мочу на две части, важно, чтобы первая часть в этом случае была небольшой по объему. Все сосуды приготавливают предварительно, на каждом обязательно указывается номер порции.

Для пробы Зимницкого в лабораторию доставляется 8 отдельно собранных за сутки порций мочи. В 6 часов утра больной должен опорожнить мочевой пузырь, затем собирать мочу в первую емкость до 9 часов утра, во вторую емкость с 9 до 12 часов, и так далее каждые 3 часа. Последняя порция собирается с 3 до 6 часов. На этикетке первой банки должна быть указана фамилия, инициалы больного и дата. На этикетках последующих банок фамилия, инициалы больного и порядковый номер порции.

Для исследования мочи на содержание Са (кальция), Р (фосфора), мочевой кислоты собирают мочу в течение суток (например, с 7.00 утра одного дня до 7.00 утра следующего дня) в пластиковую посуду. Весь собранный объем мочи за сутки необходимо измерить и записать на бланке (например, 1,5 литра). После легкого перемешивания отлить небольшое количество мочи в пластиковый контейнер для биоматериала (достаточно 50 мл) и доставить в лабораторию.

Для исследования белкового спектра мочи методом электрофореза (ЭФМ) собирают суточную мочу в случае содержания в ней общего белка более 1 г или в случае неизвестного количества белка в моче. Если содержание белка в моче неизвестно, то допускается исследование разовой порции мочи, собранной во время утреннего мочеиспускания. Моча может быть собрана в пластиковую или стеклянную посуду.

Для исследования мочи на метанефрин, норметанефрин, свободный кортизол, собирают суточную мочу в емкость, обработанную консервантом — 10 мл 6N HCL (консервант получают в лаборатории). Во время сбора мочу охлаждают до 4-8ºС. Обязательно измеряют объем суточной мочи и сообщают в лабораторию. На исследование приносят небольшое количество мочи (5 мл). По рекомендации врача может быть собрана порционная моча за любой четко обозначенный промежуток времени (например, после гипертонического криза).

Для определения CrossLaps необходимо собрать вторую порцию утренней мочи. Параллельно с этим исследованием назначают также определение креатинина в моче.

Протеинурия: основы практики, патофизиология, этиология

  • Glassock RJ, Fervenza FC, Hebert L, Cameron JS. Редукс нефротический синдром. Циферблат нефрола . 2015 30 января (1): 12-7. [Медлайн].

  • Леви А.С., Беккер К., Инкер Л.А. Скорость клубочковой фильтрации и альбуминурия для выявления и определения стадии острого и хронического заболевания почек у взрослых: систематический обзор. JAMA . 2015 24 февраля. 313 (8): 837-46. [Медлайн].

  • Springberg PD, Garrett LE Jr, Thompson AL Jr.Фиксированная и воспроизводимая ортостатическая протеинурия: результаты 20-летнего наблюдения. Энн Интерн Мед. . 1982 Октябрь 97 (4): 516-9. [Медлайн].

  • Уэхара К., Томинага Н., Шибагаки Ю. Ортостатическая протеинурия у взрослых. Клин Почки J . 2014 июн. 7 (3): 327-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Надери АС, Рейли РФ. Первичный подход к протеинурии. J Am Board Fam Med . 2008 ноябрь-декабрь. 21 (6): 569-74. [Медлайн].

  • Дурвасула Р.В., Петерманн А.Т., Хиромура К., Блонски М., Пиппин Дж., Мундель П. и др.Активация местной тканевой ангиотензиновой системы в подоцитах механическим напряжением. Почки Инт . 2004 г., 65 (1): 30-9. [Медлайн].

  • Еремина В, Баелде HJ, Quaggin SE. Роль VEGF — сигнального пути в клубочках: свидетельство перекрестного взаимодействия между компонентами барьера клубочковой фильтрации. Нефрон Физиол . 2007. 106 (2): p32-7. [Медлайн].

  • Schlöndorff D, Banas B. Снова о мезангиальной клетке: ни одна клетка не является островом. Дж. Ам Соц Нефрол . 2009 июн.20 (6): 1179-87. [Медлайн].

  • Бертон С., Харрис К.П. Роль протеинурии в прогрессировании хронической почечной недостаточности. Am J Kidney Dis . 1996, 27 июня (6): 765-75. [Медлайн].

  • Хладуневич М.А., Троянов С., Калафати Дж. И др. Естественное течение пациента с нефротической мембранозной нефропатией. Clin J Am Soc Nephrol . 2009 6 августа [Medline]. [Полный текст].

  • Hebert LA, Birmingham DJ, Shidham G, et al.Соотношение протеин / креатинин в моче, полученное методом случайной выборки, не является надежным для оценки суточной протеинурии у отдельных пациентов с системным красной волчанкой, нефритом. Нефрон Клиническая Практика . 2009 12 августа. 113 (3): c177-c182. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Масани Н., Джавери К.Д., Фишбейн С. Обновленная информация о мембранопролиферативных ГН. Clin J Am Soc Nephrol . 2014 марта 9 (3): 600-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Чжан В., Фэн Л.Дж., Тэн Ф., Ли Й.Х., Чжан Х, Ран Ю.Г.Частота и риск протеинурии, связанной с недавно одобренными ингибиторами тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста у онкологических больных: современный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Эксперт Рев Клин Фармакол . 2020 5. 1-10 марта. [Медлайн].

  • Jones CA, Francis ME, Eberhardt MS, Chavers B, Coresh J, Engelgau M, et al. Микроальбуминурия у населения США: третье национальное исследование здоровья и питания. Am J Kidney Dis .2002 г., 39 (3): 445-59. [Медлайн].

  • Брайсон К.Л., Росс Х.Дж., Бойко Э.Дж., Янг Б.А. Расовые и этнические различия в альбуминурии в популяции третьего национального исследования здоровья и питания США (NHANES III): ассоциации с диабетом и уровнем ХБП. Am J Kidney Dis . 2006 ноябрь 48 (5): 720-6. [Медлайн].

  • Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al. Распространенность хронической болезни почек в США. JAMA . 2007, 7 ноября. 298 (17): 2038-47. [Медлайн].

  • Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR. Оценка популяционного риска APOL1 при заболеваниях почек. Дж. Ам Соц Нефрол . 2011 22 ноября (11): 2098-105. [Медлайн].

  • Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L. Протеинурия предсказывает терминальную стадию почечной недостаточности при недиабетических хронических нефропатиях. «Группа итальянских исследований по эпидемиологии в нефрологии» (GISEN). Почки Int Suppl . 1997 декабрь 63: S54-7. [Медлайн].

  • Hsu CY, Chinchilli VM, Coca S, Devarajan P, Ghahramani N, Go AS и др. Пост-острая травма почек. Протеинурия и последующее прогрессирование заболевания почек: оценка, серийная оценка и последующие последствия в исследовании острой почечной недостаточности (ASSESS-AKI). JAMA Intern Med . 2020 27 января. [Medline].

  • Джексон К.Э., Соломон С.Д., Герштейн Х.С. и др. Альбуминурия при хронической сердечной недостаточности: распространенность и прогностическое значение. Ланцет . 2009 15 августа. 374 (9689): 543-50. [Медлайн].

  • Yuyun MF, Khaw KT, Luben R, Welch A, Bingham S, Day NE и др. Микроальбуминурия, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями в британском населении: популяционное исследование EPIC-Norfolk. Eur J Cardiovasc Назад Rehabil . 2004 июн. 11 (3): 207-13. [Медлайн].

  • Rein P, Saely CH, Zanolin D, Vonbank A, Drexel H. Альбуминурия достоверно предсказывает сердечно-сосудистые события у пациентов с диабетом 2 типа независимо от исходного состояния коронарной артерии.Европейский журнал сердца. Доступно по адресу http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/34/suppl_1/P5175. Август 2013; Дата обращения: 24 марта 2020 г.

  • Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, et al. Измеряемый уровень альбумина в моче позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риск у пациентов с нормоальбуминурией и диабетом 2 типа. Дж. Ам Соц Нефрол . 2012 23 октября (10): 1717-24. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Чиу Ю.В., Адлер С.Г., Будофф М.Дж. и др.Кальцификация коронарной артерии и смертность у больных сахарным диабетом с протеинурией. Почки Инт . 2010 17 марта [Medline].

  • Sandsmark DK, Messé SR, Zhang X, Roy J, Nessel L, Lee Hamm L и др. Протеинурия, но не рСКФ, предсказывает риск инсульта при хроническом заболевании почек: когортное исследование хронической почечной недостаточности. Инсульт . 2015 Август 46 (8): 2075-80. [Медлайн].

  • Ix JH, Wassel CL, Stevens LA, Beck GJ, Froissart M, Navis G и др.Уравнения для оценки скорости экскреции креатинина: сотрудничество по эпидемиологии ХБП. Clin J Am Soc Nephrol . 2011 6 января (1): 184-91. [Медлайн].

  • Viswanathan G, Upadhyay A. Оценка протеинурии. Adv Хроническая болезнь почек . 2011 июл.18 (4): 243-8. [Медлайн].

  • Methven S, Macgregor MS, Traynor JP, et al. Оценка протеинурии при хронической болезни почек: соотношение белок-креатинин и соотношение альбумин-креатинин. Циферблат нефрола . 2010 17 марта [Medline].

  • Cirillo M. Оценка скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии / протеинурии. Дж Нефрол . 2010 март-апрель. 23 (2): 125-32. [Медлайн].

  • Авасаре Р.С., Радхакришнан Дж. Протеинурия как суррогатный маркер почечного исхода: мы еще не достигли цели ?. Почки Инт . 2015 декабрь 88 (6): 1228-1230. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Kee YK, Yoon CY, Kim SJ, Moon SJ, Kim CH, Park JT, et al.Определение оптимального целевого уровня протеинурии при ведении пациентов с гломерулярными заболеваниями с использованием различных определений протеинурии. Медицина (Балтимор) . 2017 ноябрь 96 (44): e8154. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Дэвидсон JA. Ингибиторы SGLT2 у пациентов с диабетом 2 типа и заболеванием почек: обзор текущих данных. Постградская медицина . 2019 май. 131 (4): 251-260. [Медлайн].

  • Фэн Ц., Ву М, Чен З, Ю Икс, Ни З, Чжао И и др.Влияние ингибитора SGLT2 на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Инт Урол Нефрол . 2019 апр. 51 (4): 655-669. [Медлайн].

  • Кренский AM, Ingelfinger JR, Grupe WE. Перитонит при детском нефротическом синдроме: 1970-1980 гг. Ам Дж. Дис Детский . 1982 августа 136 (8): 732-6. [Медлайн].

  • Чепмен С., Таубе Д., Браун З., Уильямс Д.Г. Нарушение трансформации лимфоцитов при минимальном изменении нефропатии в стадии ремиссии. Клин Нефрол . 1982 июл.18 (1): 34-8. [Медлайн].

  • Рекомендации по пневмококковой вакцине ACIP. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/vacc-specific/pneumo.html. 8 сентября 2015 г .; Доступ: 28 апреля 2018 г.

  • Рузбех Дж., Банихашеми М.А., Гезлоу М. и др. Каптоприл и комбинированная терапия каптоприлом и пентоксифиллином в снижении протеинурии при диабетической нефропатии. Ren Fail . 2010 января, 32 (2): 172-8. [Медлайн].

  • Роблес Н.Р., Ромеро Б., де Винуэса Э.Г. и др. Лечение протеинурии лерканидипином в сочетании с препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую ось. Ren Fail . 2010 января, 32 (2): 192-7. [Медлайн].

  • Льюис EJ, Hunsicker LG, Bain RP. Влияние ингибирования ангиотензин-превращающего фермента на диабетическую нефропатию. The Collaborative Study Group [опубликованная ошибка появляется в N Engl J Med 1993, 13 января; 330 (2): 152]. N Engl J Med . 1993 г. 11 ноября. 329 (20): 1456-62. [Медлайн].

  • Giatras I, Lau J, Levey AS. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на прогрессирование недиабетической почечной недостаточности: метаанализ рандомизированных исследований. Группа изучения ингибирования ангиотензин-превращающего фермента и прогрессирующего заболевания почек. АЛИЗ . 1997 сен 1. 127 (5): 337-45. [Медлайн].

  • Bakris GL, et al; Исследование переносимости антагонистов минералокортикоидных рецепторов — группа по изучению диабетической нефропатии (ARTS-DN).Влияние Финеренона на альбуминурию у пациентов с диабетической нефропатией: рандомизированное клиническое испытание. JAMA . 2015, 13 сентября. 314 (9): 884-94. [Медлайн].

  • Поцци С. Лечение IgA нефропатии. Дж Нефрол . 2016 29 февраля (1): 21-5. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Заболевание почек: улучшение глобальных результатов. KDIGO 2012 г. Руководство по клинической практике для оценки и лечения хронической болезни почек. KDIGO. Доступно по адресу http: // kdigo.org / wp-content / uploads / 2017/02 / KDIGO_2012_CKD_GL.pdf. Января 2013; Дата обращения: 24 марта 2020 г.

  • Carmines PK, Navar LG. Несопоставимые эффекты блокады Са-канала на афферентные и эфферентные реакции артериол на АНГ II. Am J Physiol . 1989 июн 256 (6, часть 2): F1015-20. [Медлайн].

  • Смит А.С., Тото Р., Бакрис Г.Л. Дифференциальные эффекты блокаторов кальциевых каналов на размерную селективность протеинурии при диабетической гломерулопатии. Почки Инт .1998 Сентябрь 54 (3): 889-96. [Медлайн].

  • Kohan DE, Pollock DM. Антагонисты эндотелина при диабетической и недиабетической хронической болезни почек. Br J Clin Pharmacol . 2013 Октябрь 76 (4): 573-9. [Медлайн].

  • Венцель Р.Р., Литтке Т., Куранофф С., Юргенс С., Брук Н., Ритц Э и др. Авозентан снижает выведение альбумина у диабетиков с макроальбуминурией. Дж. Ам Соц Нефрол . 2009 20 марта (3): 655-64. [Медлайн].

  • de Zeeuw D, Agarwal R, Amdahl M, Audhya P, Coyne D, Garimella T и др.Селективная активация рецепторов витамина D парикальцитолом для снижения альбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа (исследование VITAL): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет . 6 ноября 2010 г. 376 (9752): 1543-51. [Медлайн].

  • de Borst MH, Hajhosseiny R, Tamez H, Wenger J, Thadhani R, Goldsmith DJ. Лечение активным витамином D для уменьшения остаточной протеинурии: систематический обзор. Дж. Ам Соц Нефрол . 2013 24 ноября (11): 1863-71. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Накамура Т., Сато Э., Фудзивара Н. и др. Совместное введение эзетимиба усиливает эффекты питавастатина по снижению протеинурии у пациентов с хроническим заболеванием почек, частично за счет холестерин-независимого действия. Pharmacol Res . 7 августа 2009 г. [Medline].

  • Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM. Контролируемое проспективное исследование влияния аторвастатина на протеинурию и прогрессирование заболевания почек. Am J Kidney Dis .2003 г., 41 (3): 565-70. [Медлайн].

  • Vegter S, Perna A, Postma MJ и др. Потребление натрия, ингибирование АПФ и прогрессирование до ТПН. Дж. Ам Соц Нефрол . 2012 23 января (1): 165-73. [Медлайн].

  • Клар С., Левей А.С., Бек Дж. Влияние ограничения пищевого белка и контроля артериального давления на прогрессирование хронического заболевания почек. Модификация диеты в группе изучения заболеваний почек. N Engl J Med . 1994 31 марта.330 (13): 877-84. [Медлайн].

  • Робертсон Л., Во Н., Робертсон А. Ограничение белка при диабетической почечной недостаточности. Кокрановская база данных Syst Rev . 17 октября 2007 г. CD002181. [Медлайн].

  • Уоллер К.В., Уорд К.М., Махан Дж.Д., Висматт, округ Колумбия. Современные концепции протеинурии. Clin Chem . 1989 Май. 35 (5): 755-65. [Медлайн].

  • Бертон С., Харрис К.П. Роль протеинурии в прогрессировании хронической почечной недостаточности. Am J Kidney Dis . 1996, 27 июня (6): 765-75. [Медлайн].

  • Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR. Популяционная оценка риска APOL1 при почечной недостаточности. Дж. Ам Соц Нефрол . 2011 22 ноября (11): 2098-105. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Протеинурия: выявление и роль в прогрессировании нативной почечной недостаточности. Transplant Rev (Орландо) . 2012 26 января (1): 3-13. [Медлайн].

  • Shamseddin MK, Knoll GA. Посттрансплантационная протеинурия: подход к диагностике и лечению. Clin J Am Soc Nephrol . 2011 июл.6 (7): 1786-93. [Медлайн].

  • Шахтер JH. Состав базальной мембраны клубочков и фильтрационный барьер. Педиатр Нефрол . 2011 Сентябрь 26 (9): 1413-7. [Медлайн].

  • Comper WD, Hilliard LM, Nikolic-Paterson DJ, Russo LM. Болезнезависимые механизмы альбуминурии. Am J Physiol Renal Physiol . 2008 г., декабрь 295 (6): F1589-600. [Медлайн].

  • Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, et al. Комментарий KDOQI в США к руководству KDIGO по клинической практике 2012 г. по оценке и лечению ХБП. Am J Kidney Dis . 2014 май. 63 (5): 713-35. [Медлайн].

  • Коднер С. Диагностика и лечение нефротического синдрома у взрослых. Am Fam Врач . 2016 15 марта.93 (6): 479-85. [Медлайн].

  • Абэ М., Окада К., Маруяма Н., Мацумото С., Маруяма Т., Фудзита Т. и др. Сравнение антипротеинурических эффектов блокаторов кальциевых каналов бенидипина и цилнидипина в сочетании с блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек. Заключение эксперта по расследованию наркотиков . 2010 сентября 19 (9): 1027-37. [Медлайн].

  • Причины, симптомы, тесты и лечение

    Обзор

    Что такое протеинурия?

    Протеинурия — это повышенный уровень белка в моче.Это состояние может быть признаком поражения почек.

    Белки, которые помогают наращивать мышцы и кости, регулируют количество жидкости в крови, борются с инфекциями и восстанавливают ткани, должны оставаться в крови. Если белки попадают в мочу, они, в конечном итоге, покидают организм, что не является здоровым.

    Как белок попадает в мочу?

    Белок попадает в мочу, если почки не работают должным образом. Обычно клубочки, которые представляют собой крошечные петли капилляров (кровеносных сосудов) в почках, фильтруют продукты жизнедеятельности и избыток воды из крови.

    Клубочки передают с мочой эти вещества, но не более крупные белки и клетки крови. Если более мелкие белки проникают через клубочки, канальцы (длинные, тонкие, полые трубки в почках) повторно захватывают эти белки и удерживают их в организме.

    Однако, если клубочки или канальцы повреждены, если есть проблема с процессом реабсорбции белков или если имеется чрезмерная белковая нагрузка, белки будут вытекать в мочу.

    Насколько распространена протеинурия?

    Нормальное количество белка в моче менее 150 мг / день.Высокий уровень белка в моче связан с быстрым ухудшением функции почек. От него страдают около 6,7 процента населения США. Это чаще встречается у пожилых людей и людей с другими хроническими заболеваниями.

    Симптомы и причины

    Что вызывает протеинурию?

    Во многих случаях протеинурия вызвана относительно доброкачественными (незлокачественными) или временными заболеваниями.

    К ним относятся обезвоживание, воспаление и низкое кровяное давление. Интенсивные упражнения или активность, эмоциональный стресс, терапия аспирином и переохлаждение также могут вызвать протеинурию.Кроме того, камень в почках мочевыводящих путей может вызвать протеинурию.

    Иногда протеинурия является ранним признаком хронической болезни почек, постепенной потери функции почек, что может в конечном итоге потребовать диализа или трансплантации почки. Диабет и высокое кровяное давление могут повредить почки и являются причиной номер один и номер два заболевания почек.

    Другие потенциально опасные для почек заболевания и медицинские состояния, которые могут привести к протеинурии, включают:

    • Иммунные расстройства, такие как волчанка и синдром Гудпасчера
    • Острое воспаление почек (гломерулонефрит)
    • Рак плазматических клеток (множественная миелома)
    • Внутрисосудистый гемолиз, то есть разрушение эритроцитов и выброс гемоглобина в кровоток
    • Сердечно-сосудистые заболевания
    • Преэклампсия, одновременное развитие гипертонии и протеинурии у беременной
    • Отравление
    • Травма
    • Рак почки
    • Застойная сердечная недостаточность

    Кроме того, протеинурия может вызывать самые серьезные заболевания.

    Каковы симптомы протеинурии?

    Часто у человека с протеинурией симптомы отсутствуют, особенно если проблемы с почками только начинают проявляться. Однако, если протеинурия прогрессирует, симптомы могут включать:

    Это также симптомы хронической болезни почек. Любой, кто испытывает эти симптомы, особенно пенистую мочу и отек, должен немедленно обратиться к врачу.

    Диагностика и тесты

    Как диагностируется протеинурия?

    Протеинурия диагностируется с помощью анализа мочи.Пациент сдает образец мочи, который исследуется в лаборатории. Врачи используют «щуп» — тонкую пластиковую палочку с химикатами на кончике — чтобы сразу проверить часть образца. Если в моче содержится слишком много какого-либо вещества, химический наконечник меняет цвет.

    Затем остаток мочи исследуют под микроскопом. Врачи ищут вещества, которым не может быть в моче. Эти вещества включают красные и белые кровяные тельца, бактерии и кристаллы, которые могут расти и превращаться в камни в почках.

    Что происходит при диагностировании или подозрении на хроническое заболевание почек или другое серьезное заболевание?

    Врач, подозревающий заболевание почек, должен повторить анализ мочи три раза в течение трех месяцев. Если образцы каждый раз дают положительный результат на белки, вероятно, у пациента заболевание почек. Чем раньше будет поставлен диагноз, тем больше у врачей шансов замедлить развитие болезни и остановить ее развитие.

    Дополнительные тесты могут включать:

    • Анализ крови для определения уровня креатинина (химические отходы ).Здоровые почки переносят эти вещества из крови в мочу. Если почки не работают должным образом, креатинин останется в крови.
    • Анализ крови для оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ сравнивает размер пациента, возраст, пол и расу с уровнями креатинина и альбумина в крови. СКФ показывает врачу, насколько хорошо работают почки и насколько далеко зашло заболевание почек. Это также помогает врачу спланировать лечение.
    • Анализ крови для определения всех белков в сыворотке. Сыворотка — это часть крови, наполненная белками.
    • Визуализирующие тесты, такие как КТ и УЗИ . Эти тесты показывают изображения почек, помогая врачам выявлять такие проблемы, как камни в почках, опухоли или непроходимость мочевыводящих путей.
    • Электрофорез белков мочи. Врачи ищут определенные типы белков в образце мочи. Например, наличие белка Бенс-Джонса может указывать на множественную миелому (рак плазматических клеток).
    • Иммунофиксационный анализ крови. Этот тест обнаруживает в крови белки, называемые иммуноглобулинами — антитела, которые борются с инфекцией. Слишком много одинаковых иммуноглобулинов может указывать на рак крови.
    • Биопсия почки. Это процедура, включающая удаление небольшого кусочка почки. Врачи исследуют образец под микроскопом, чтобы определить причину заболевания почек и степень повреждения.

    Ведение и лечение

    Как лечится протеинурия?

    Лечение зависит от основного состояния, вызвавшего протеинурию.Каждое состояние требует разного лечения.

    Если заболевание почек подтверждено, план лечения может включать прием лекарств, изменение диеты, потерю веса и упражнения. Пациентам с диабетом и гипертонией с протеинурией могут потребоваться лекарства от артериального давления, а больным диабетом придется контролировать уровень сахара в крови. Пациенты с диабетом должны ежегодно проходить анализ крови на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и могут быть направлены к нефрологу, врачу, специализирующемуся на почках.

    Следует внимательно наблюдать за беременными с преэклампсией.Состояние, хотя и серьезное во время беременности, обычно проходит само после рождения ребенка. Пациентам с протеинурией и низким артериальным давлением следует ежегодно назначать анализы мочи и проверку артериального давления.

    Если протеинурия не сопровождается диабетом, высоким кровяным давлением или каким-либо другим заболеванием, все равно могут быть прописаны лекарства от кровяного давления, чтобы предотвратить повреждение почек. Артериальное давление и мочу следует проверять каждые шесть месяцев, чтобы убедиться в отсутствии заболевания почек. Что касается пациентов с легкой или временной протеинурией, лечение может не потребоваться.

    Профилактика

    Можно ли предотвратить протеинурию?

    Протеинурию нельзя предотвратить, но можно контролировать. Многие причины протеинурии можно вылечить (диабет, высокое кровяное давление, преэклампсия и заболевание почек), что позволит вашему лечащему врачу улучшить состояние.

    Причины, симптомы, тесты и лечение

    Обзор

    Что такое протеинурия?

    Протеинурия — это повышенный уровень белка в моче.Это состояние может быть признаком поражения почек.

    Белки, которые помогают наращивать мышцы и кости, регулируют количество жидкости в крови, борются с инфекциями и восстанавливают ткани, должны оставаться в крови. Если белки попадают в мочу, они, в конечном итоге, покидают организм, что не является здоровым.

    Как белок попадает в мочу?

    Белок попадает в мочу, если почки не работают должным образом. Обычно клубочки, которые представляют собой крошечные петли капилляров (кровеносных сосудов) в почках, фильтруют продукты жизнедеятельности и избыток воды из крови.

    Клубочки передают с мочой эти вещества, но не более крупные белки и клетки крови. Если более мелкие белки проникают через клубочки, канальцы (длинные, тонкие, полые трубки в почках) повторно захватывают эти белки и удерживают их в организме.

    Однако, если клубочки или канальцы повреждены, если есть проблема с процессом реабсорбции белков или если имеется чрезмерная белковая нагрузка, белки будут вытекать в мочу.

    Насколько распространена протеинурия?

    Нормальное количество белка в моче менее 150 мг / день.Высокий уровень белка в моче связан с быстрым ухудшением функции почек. От него страдают около 6,7 процента населения США. Это чаще встречается у пожилых людей и людей с другими хроническими заболеваниями.

    Симптомы и причины

    Что вызывает протеинурию?

    Во многих случаях протеинурия вызвана относительно доброкачественными (незлокачественными) или временными заболеваниями.

    К ним относятся обезвоживание, воспаление и низкое кровяное давление. Интенсивные упражнения или активность, эмоциональный стресс, терапия аспирином и переохлаждение также могут вызвать протеинурию.Кроме того, камень в почках мочевыводящих путей может вызвать протеинурию.

    Иногда протеинурия является ранним признаком хронической болезни почек, постепенной потери функции почек, что может в конечном итоге потребовать диализа или трансплантации почки. Диабет и высокое кровяное давление могут повредить почки и являются причиной номер один и номер два заболевания почек.

    Другие потенциально опасные для почек заболевания и медицинские состояния, которые могут привести к протеинурии, включают:

    • Иммунные расстройства, такие как волчанка и синдром Гудпасчера
    • Острое воспаление почек (гломерулонефрит)
    • Рак плазматических клеток (множественная миелома)
    • Внутрисосудистый гемолиз, то есть разрушение эритроцитов и выброс гемоглобина в кровоток
    • Сердечно-сосудистые заболевания
    • Преэклампсия, одновременное развитие гипертонии и протеинурии у беременной
    • Отравление
    • Травма
    • Рак почки
    • Застойная сердечная недостаточность

    Кроме того, протеинурия может вызывать самые серьезные заболевания.

    Каковы симптомы протеинурии?

    Часто у человека с протеинурией симптомы отсутствуют, особенно если проблемы с почками только начинают проявляться. Однако, если протеинурия прогрессирует, симптомы могут включать:

    Это также симптомы хронической болезни почек. Любой, кто испытывает эти симптомы, особенно пенистую мочу и отек, должен немедленно обратиться к врачу.

    Диагностика и тесты

    Как диагностируется протеинурия?

    Протеинурия диагностируется с помощью анализа мочи.Пациент сдает образец мочи, который исследуется в лаборатории. Врачи используют «щуп» — тонкую пластиковую палочку с химикатами на кончике — чтобы сразу проверить часть образца. Если в моче содержится слишком много какого-либо вещества, химический наконечник меняет цвет.

    Затем остаток мочи исследуют под микроскопом. Врачи ищут вещества, которым не может быть в моче. Эти вещества включают красные и белые кровяные тельца, бактерии и кристаллы, которые могут расти и превращаться в камни в почках.

    Что происходит при диагностировании или подозрении на хроническое заболевание почек или другое серьезное заболевание?

    Врач, подозревающий заболевание почек, должен повторить анализ мочи три раза в течение трех месяцев. Если образцы каждый раз дают положительный результат на белки, вероятно, у пациента заболевание почек. Чем раньше будет поставлен диагноз, тем больше у врачей шансов замедлить развитие болезни и остановить ее развитие.

    Дополнительные тесты могут включать:

    • Анализ крови для определения уровня креатинина (химические отходы ).Здоровые почки переносят эти вещества из крови в мочу. Если почки не работают должным образом, креатинин останется в крови.
    • Анализ крови для оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ сравнивает размер пациента, возраст, пол и расу с уровнями креатинина и альбумина в крови. СКФ показывает врачу, насколько хорошо работают почки и насколько далеко зашло заболевание почек. Это также помогает врачу спланировать лечение.
    • Анализ крови для определения всех белков в сыворотке. Сыворотка — это часть крови, наполненная белками.
    • Визуализирующие тесты, такие как КТ и УЗИ . Эти тесты показывают изображения почек, помогая врачам выявлять такие проблемы, как камни в почках, опухоли или непроходимость мочевыводящих путей.
    • Электрофорез белков мочи. Врачи ищут определенные типы белков в образце мочи. Например, наличие белка Бенс-Джонса может указывать на множественную миелому (рак плазматических клеток).
    • Иммунофиксационный анализ крови. Этот тест обнаруживает в крови белки, называемые иммуноглобулинами — антитела, которые борются с инфекцией. Слишком много одинаковых иммуноглобулинов может указывать на рак крови.
    • Биопсия почки. Это процедура, включающая удаление небольшого кусочка почки. Врачи исследуют образец под микроскопом, чтобы определить причину заболевания почек и степень повреждения.

    Ведение и лечение

    Как лечится протеинурия?

    Лечение зависит от основного состояния, вызвавшего протеинурию.Каждое состояние требует разного лечения.

    Если заболевание почек подтверждено, план лечения может включать прием лекарств, изменение диеты, потерю веса и упражнения. Пациентам с диабетом и гипертонией с протеинурией могут потребоваться лекарства от артериального давления, а больным диабетом придется контролировать уровень сахара в крови. Пациенты с диабетом должны ежегодно проходить анализ крови на скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и могут быть направлены к нефрологу, врачу, специализирующемуся на почках.

    Следует внимательно наблюдать за беременными с преэклампсией.Состояние, хотя и серьезное во время беременности, обычно проходит само после рождения ребенка. Пациентам с протеинурией и низким артериальным давлением следует ежегодно назначать анализы мочи и проверку артериального давления.

    Если протеинурия не сопровождается диабетом, высоким кровяным давлением или каким-либо другим заболеванием, все равно могут быть прописаны лекарства от кровяного давления, чтобы предотвратить повреждение почек. Артериальное давление и мочу следует проверять каждые шесть месяцев, чтобы убедиться в отсутствии заболевания почек. Что касается пациентов с легкой или временной протеинурией, лечение может не потребоваться.

    Профилактика

    Можно ли предотвратить протеинурию?

    Протеинурию нельзя предотвратить, но можно контролировать. Многие причины протеинурии можно вылечить (диабет, высокое кровяное давление, преэклампсия и заболевание почек), что позволит вашему лечащему врачу улучшить состояние.

    Протеинурия — Knowledge @ AMBOSS

    Последнее обновление: 17 марта 2021 г.

    Резюме

    Протеинурия определяется как экскреция белка с мочой> 150 мг / день.У него много возможных причин, которые могут быть доброкачественными (например, лихорадка, интенсивные упражнения, обезвоживание) или более серьезными (например, гломерулонефрит, множественная миелома). Существует три различных патофизиологических механизма, которые могут приводить к протеинурии: повреждение клубочков (клубочков), повреждение канальцев (канальцев) или перепроизводство низкомолекулярных белков (переполнение). Если обнаружена протеинурия, пациенты должны пройти дополнительное обследование (например, дополнительные анализы мочи), чтобы определить первопричину.Обнаружение микроальбуминурии имеет особое значение, так как позволяет предположить раннюю диабетическую или гипертоническую нефропатию.

    Определение

    Протеинурия = экскреция белка с мочой> 150 мг / день

    Диагноз

    Протеинурия может вызвать пенистую мочу.

    Диагностика основного заболевания

    Литература: [1]

    Классификация

    По количеству

    Микроальбуминурия

    Открытая протеинурия (ранее «макроальбуминурия»)

    По происхождению

    Гломерулярная протеинурия

    [2] [3]

    Гломерулярная протеинурия

    Mix Tubular протеинурия (или протеинурия переполнения)

    • Повышенная выработка низкомолекулярных белков → Превышена реабсорбционная способность канальцев.

    Постренальная протеинурия

    Доброкачественная протеинурия

    • Определяется как изолированная протеинурия
    • Важный доброкачественный дифференциальный диагноз при оценке протеинурии
    • Очень распространенный; в основном влияет на молодых людей
    • Типы доброкачественной протеинурии
      • Ортостатическая протеинурия (постуральная протеинурия): усиление экскреции белка только в вертикальном положении
      • Транзиторная протеинурия
        • Наиболее частая причина изолированной протеинурии у детей
        • Причины:
          • Тяжелые нагрузки / стресс
          • Лихорадка
          • Судороги
          • Воздействие низких температур
      • У женщин могут появиться выделения из влагалища легкой степени. .
    • Тест с помощью индикаторной полоски следует повторить, чтобы исключить основное заболевание.
    • Лечение не требуется; отличный прогноз

    Ссылки

    1. Гольдман Л., Шафер А.И. Goldman-Cecil Medicine, 25-е издание . Эльзевир ; 2016 г.
    2. Хер К., Шнапер Х.В., Маккер С.П. Клиническая детская нефрология . CRC Press ; 2006 г.
    3. Сваминатан Р. Справочник по клинической биохимии . Всемирный научный ; 2011 г.
    4. Герольд Г. Внутренняя медицина . Герольд Дж. ; 2014 г.
    5. Лонго Д., Фаучи А., Каспер Д., Хаузер С., Джеймсон Дж., Лоскальцо Дж. Принципы внутренней медицины Харрисона, 18-е издание, 2011 г. . McGraw-Hill Medical ; 2011 г.

    Понимание механизмов протеинурии: терапевтическое значение

    Большое количество доказательств указывает на то, что протеинурия является сильным предиктором заболеваемости, причиной воспаления, окислительного стресса и прогрессирования хронической болезни почек, а также сердечно-сосудистых заболеваний.Процессы, которые приводят к протеинурии, сложны и включают такие факторы, как клубочковая гемодинамика, канальцевое всасывание и градиенты диффузии. Изменения различных молекулярных путей и взаимодействий могут привести к идентичным клиническим конечным точкам протеинурии и хронической болезни почек. Гломерулярные заболевания включают широкий спектр иммунных и неиммунных поражений, которые могут быть нацелены на некоторые компоненты барьера клубочковой фильтрации и, таким образом, повредить их. Во многих из этих состояний почечная висцеральная эпителиальная клетка (подоцит) реагирует на повреждение определенными путями, что может объяснить возникающие в результате клинические и гистологические изменения.Недавнее открытие молекулярных компонентов щелевой диафрагмы, специализированной структуры взаимодействия подоцитов и подоцитов, стало крупным прорывом в понимании решающей роли эпителиального слоя клубочкового барьера и патогенеза протеинурии. В этой статье представлен обзор и обновленная информация о структуре и функции барьера клубочковой фильтрации и патогенезе протеинурии, подчеркивая роль подоцитов в этой ситуации. Кроме того, кратко описаны современные подходы к антипротеинурической терапии.

    1. Введение

    Протеинурия считается серьезной проблемой здравоохранения, от которой страдают несколько сотен миллионов человек во всем мире. Кроме того, протеинурия является чувствительным маркером прогрессирующей почечной дисфункции и считается независимым фактором риска сердечно-сосудистой (СС) заболеваемости и смертности [1].

    Более того, широко распространено мнение, что микроальбуминурия (экскреция альбумина с мочой 30–300 мг / день) является самым ранним признаком поражения почек диабетом, ожирением и метаболическим синдромом.Интересно, что хотя микроальбуминурия более предсказуема для достижения конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний, чем конечных точек почек, макроальбуминурия (общий белок с мочой> 500 мг / день), как было показано, в большей степени связана с достижением конечных точек почек [2].

    Однако микроальбуминурия часто может прогрессировать до явной протеинурии, что приводит к развитию терминальной стадии заболевания почек у 10–50% пациентов, что в конечном итоге требует диализа или трансплантации. Не менее важно наблюдение, что даже уровни альбумина ниже порога микроальбуминурии (так называемый «высокий нормальный») связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых исходов [3].Поэтому очень желательно снижение или предотвращение выведения белка с мочой.

    Следует помнить, что текущая система определения стадий хронической болезни почек (ХБП) основана в первую очередь на расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) с более низкой рСКФ, связанной с более высоким риском неблагоприятных исходов. Более того, риски смертности, инфаркта миокарда и прогрессирования хронической почечной недостаточности, связанные с данным уровнем рСКФ, независимо увеличиваются у пациентов с более высоким уровнем протеинурии.Фактически, пациенты с тяжелой протеинурией, но без явно аномальной рСКФ, по-видимому, имеют худшие клинические результаты, чем пациенты с умеренно сниженной рСКФ, но без протеинурии [4]. Хотя протеинурия также связана с неблагоприятными исходами для почек, текущие рекомендации подверглись критике, поскольку они не включают информацию о наличии и тяжести протеинурии, важного маркера ХБП, связанного с неблагоприятными исходами [5–8].

    Поскольку процедуры измерения и отбора проб для оценки протеинурии еще не стандартизованы, клинически важно принимать во внимание различные типы белков мочи, альбуминов, лабораторные методы и методы отбора проб мочи, чтобы иметь наилучший подход к оценке протеинурии. индивидуальный пациент.

    Общий белок в моче можно оценить с помощью тест-полоски, преципитации и методов электрофореза. Мочевой альбумин, преобладающим в моче белка в большинстве протеинурией заболеваний почек, могут быть оценены с использованием альбумина, специфический измерительный щуп иммунохимических методов, и с исключением по размеру высокоэффективной жидкостной хроматографии. Кроме того, альбумин мочи может быть иммунореактивным, иммуно-нереактивным, фрагментированным и биохимически модифицированным, а различные лабораторные методы обладают различными способностями обнаруживать различные типы альбумина.

    Образец мочи для оценки протеинурии может быть получен либо на основе заданного времени, либо на основе точечного образца мочи. Тем не менее, в настоящее время в повседневной практике точечное соотношение белка или альбумина к креатинину в моче предпочтительнее, чем 24-часовой анализ мочи. Более того, соотношение мочи также полезно для мониторинга изменений степени протеинурии у пациентов с ХБП [4]. В то время как оценка альбуминурии у пациентов с диабетической нефропатией имеет первостепенное значение, тесты на протеинурию и альбуминурию играют роль в недиабетической болезни почек и в общем скрининге населения [9].

    Широко признано, что протеинурические нефропатии, по-видимому, прогрессируют независимо от их первоначального типа агрессии, что приводит к необратимому повреждению паренхимы и терминальной стадии почечной недостаточности, если в противном случае не лечить.

    Молекулярные механизмы, которые приводят к протеинурии и стиранию подоцитов, долгое время были плохо изучены; следовательно, отсутствовали таргетные методы лечения. К счастью, за последние несколько лет в этой области появился интересный массив данных [10].Открытие дефектов генов подоцитов, которые лежат в основе некоторых наследственных протеинурических синдромов, изменило наше понимание относительного вклада компонентов клубочкового фильтра. Кроме того, были идентифицированы патогенные пути, активируемые в подоцитах во время протеинурии. На основе этого сценария терапевтические стратегии контроля экскреции белка с мочой, которые могут способствовать задержке или остановке потери СКФ, приобретают клиническое значение.

    2. Физиопатология протеинурии: механизм и прогрессирование почечной недостаточности

    Микроскопическая архитектура «барьера клубочковой фильтрации» состоит из трех различных слоев: эндотелиальных клеток клубочков, базальной мембраны клубочков и висцеральных эпителиальных клеток или подоцитов. .Хотя все они важны для сохранения нормальной функции клубочков, подоциты, наиболее дифференцированный тип клеток в клубочках, по-видимому, являются важной частью фильтрационной единицы (рис. 1).


    2.1. Гломерулярная эндотелиальная клетка (GEC)

    Одной из характеристик GEC является наличие многочисленных фенестраций. Это круглые или яйцевидные трансклеточные отверстия, проходящие через наиболее аттенуированную часть цитоплазмы GEC. Поскольку эти отверстия достаточно большие по сравнению со стороной молекулы альбумина, через них может проходить значительное количество альбумина.Тем не менее, GEC имеет поверхностный слой клетки, а именно «гликокаликс», который в нормальных условиях препятствует утечке свободного альбумина, а также других белков. Этот гликокаликс в основном состоит из протеогликанов и сиалопротеинов [11]. Биофизические модели показывают, что фенестральный гликокаликс вносит вклад в 50% общего гидравлического сопротивления барьера клубочковой фильтрации [12]. Следовательно, изменения количества или состава гликокаликса в отверстиях также будут иметь значительное влияние на СКФ.В соответствии с этой концепцией, некоторые экспериментальные исследования сообщили, что дефекты гликокаликса GEC были связаны с протеинурией, что подчеркивает важность этой сложной структуры [13, 14].

    Несколько линий доказательств показали, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), наиболее хорошо охарактеризованный ангиогенный / васкулогенный фактор, является критическим белком «перекрестного взаимодействия» среди компонентов барьера клубочковой фильтрации [15]. VEGF, в основном синтезируемый подоцитами, необходим для нормальной функции GEC, как показали клинические и экспериментальные данные [16-19].Однако противоречивые данные получены из животных моделей или биопсий почек человека при различных гломерулопатиях. При нефропатии с минимальными изменениями (MCN) VEGF и его рецепторы, как и при диабетической нефропатии, были активированы и коррелировали с тяжестью протеинурии [20, 21]. У пациентов с MCN и нефротическим синдромом уровни VEGF в моче повышены и положительно коррелируют со степенью протеинурии [22].

    Кроме того, биопсия почек у пациентов с мембранозным гломерулонефритом (MGN), мембранопролиферативным гломерулонефритом (MPGN), эндокапиллярным нефритом и серповидным нефритом показала заметно повышенное содержание белка VEGF в подоцитах [23].

    Следовательно, роль и / или взаимодействие VEGF, происходящего из подоцитов, в здоровье и заболевании клубочков до сих пор остаются открытыми дебатами.

    2.2. Базальная мембрана клубочков (GBM)

    В течение многих лет считалось, что GBM играет ключевую роль в клубочковой фильтрации макромолекул. Важным компонентом GBM является коллаген IV типа, который рано секретируется GEC во время развития плода (121), а позже заменяется более прочной коллагеновой сетью, состоящей в основном из 345 гетеротримеров, секретируемых подоцитами [24].GBM также содержит ламинин, нидоген и сульфатированный протеогликан, компоненты, присутствующие во всех базальных мембранах, но для некоторых из этих классов специфические изоформы, присутствующие в GBM, сильно отличаются от тех, которые обнаруживаются в других базальных мембранах. Большинство этих белков продуцируется подоцитами и в меньшей степени GECs [25].

    Коллаген IV типа организован как сшитая сеть из трехспиральных молекул, которые в первую очередь обеспечивают структурную поддержку стенке капилляров клубочков и вносят небольшой вклад в избирательность по размеру или избирательность по заряду клубочкового фильтра.Подчеркивая эту концепцию, мутации в генах, которые кодируют коллагены GBM типа IV, приводят к изменению коллагена 5 (IV), что приводит к синдрому Альпорта, при котором гематурия сочетается с умеренной протеинурией [26].

    Протеогликаны представляют собой гетерогенные молекулы, состоящие из основного белка с ковалентно присоединенными боковыми цепями гликозаминогликанов (ГАГ). Два наиболее изученных протеогликана в GBM — это перлекан и агрин. У них есть гепарансульфат в качестве боковой цепи GAG, которая обеспечивает, по крайней мере, часть селективности заряда GBM против прохождения отрицательно заряженных молекул в мочу.Интересно, что хотя внутривенное введение гепараназ приводит к повышенной проницаемости клубочков для ферритина, что предполагает компетентную роль гепарансульфатных протеогликанов в фильтрационном барьере, другие экспериментальные исследования минимизировали фактическую потерю белка [27, 28].

    Ламинины представляют собой гетеротримерные белки, которые самоорганизуются в сеть в базальных мембранах. Ламинин-11 (, и цепи) обнаруживается в зрелом GBM и соединяется с коллагеном IV через нидоген и энтактин.Аутосомно-рецессивные мутации в гене ламинина приводят к синдрому Пирсона, который характеризуется как врожденный нефротический синдром, сопровождающийся глазными и неврологическими дефектами. У большинства пациентов с синдромом Пирсона, у которых диагностирована протеинурия нефротического диапазона, быстро развивается ТПН, и они умирают в перинатальном периоде [29].

    2.3. Висцеральная эпителиальная клетка (подоцит)

    Подоциты — самые большие клетки в клубочках; у них есть длинные отростки цитоплазмы, которые отходят от основного тела клетки и делятся на отдельные отростки стопы (ножки), которые прикрепляют клетку к GBM (Рисунок 2).Значительное количество микротрубочек и микрофиламентов присутствует в цитозоле подоцитов вместе с актиновыми филаментами, которых особенно много в отростках стопы (рис. 1). В нормальных условиях расстояние между соседними отростками стопы возле ГБМ варьируется от 25 нм до 60 нм. Этот зазор перекрывается тонкой мембраной, именуемой «щелевой диафрагмой» (рис. 1).

    Подоциты прикреплены к компонентам основного GBM через рецепторы трансмембранных клеток, такие как -дистрогликан и интегрины, гетеродимерные белки, которые обычно отвечают за соединение эпителиальных клеток с базальными мембранами.интегрин — самая распространенная изоформа, присутствующая в подоцитах, и локализуется исключительно на базальной мембране, связанной с актиновым цитоскелетом (Рисунок 1). Кроме того, эта цепь необходима для развития клубочкового капиллярного пучка. Мыши, у которых ген интегрина инактивирован во время развития подоцитов, демонстрируют массивную протеинурию в течение первой недели жизни, а электронная микроскопия показывает полное стирание отростков стопы и широкое расслоение с выступами GBM [30].Механизм, объясняющий наличие протеинурии у мышей с дефицитом интегрина, не совсем ясен. Тем не менее, поскольку интегрин является основным рецептором ламинина, разрушение комплекса интегрин-ламинин может привести к ослаблению взаимодействия подоцит-GBM и прогрессирующему отслоению подоцитов, что связано с протеинурией.

    Интегрин-связанная киназа (ILK), по-видимому, играет важную роль в барьере клубочковой фильтрации. Было обнаружено, что ILK подоцитов активируется при протеинурических гломерулярных заболеваниях человека.Кроме того, эктопическая экспрессия ILK в подоцитах снижает уровни эпителиальных маркеров нефрина и ZO-1, индуцирует мезенхимальные маркеры, такие как десмин, фибронектин, матриксную металлопротеиназу-9 и альфа-актин гладких мышц, способствует миграции клеток и увеличивает парацеллюлярный альбумин. поток через монослои подоцитов [31–33]. Другим участником интерфейса подоцит-GBM является тетраспанин CD151, который имеет сильное латеральное взаимодействие с интегрином. Это взаимодействие важно для адгезии к GBM, поскольку у мышей с нокаутом CD151 развивается протеинурия в течение нескольких недель после рождения, а электронно-микроскопическое исследование выявляет наличие расслоения и шипов в GBM, а также сглаживание фокального отростка стопы, хотя и с меньшей степенью выраженности, чем у мышей. это наблюдается у мышей с нокаутом интегрина [30].Следует отметить, что в отростках стопы подоцитов присутствует сократительная структура, состоящая из актина, миозина, -актинина-4, винкулина и талина. Эта группа белков связана с GBM в фокальных контактах комплексом интегрина [34].

    Подоциты также покрыты гликокаликсом, главным образом подокаликсином, сиаломуцином, тесно связанным с CD34 и эндогликаном. За счет взаимодействия с несколькими внутриклеточными белками и по крайней мере одним внеклеточным лигандом подокаликсин регулирует как адгезию, так и морфологию клеток.В развивающейся почке подокаликсин играет важную роль в формировании и поддержании отростков стопы подоцитов, и его отсутствие приводит к перинатальной летальности [35]. В исследованиях пуромицин-аминонуклеозидного нефроза и перфузии протаминсульфата отрицательный заряд подокаликсина нейтрализуется, структура отростков стопы нарушается, а щелевые диафрагмы смещаются или полностью заменяются неплотными, прерывистыми соединениями [36].

    Щелевидная диафрагма является одним из основных препятствий для прохождения белка через барьер клубочковой фильтрации.Следовательно, изменения в архитектуре цитоскелета и / или экспрессии белков щелевой диафрагмы могут присутствовать при большинстве нефротических расстройств. В последние годы открытие молекулярной основы регуляции и функции структуры щелевой диафрагмы и ее связи с генетическими формами нефротического синдрома сделало подоцит клеткой-мишенью, связанной с развитием протеинурии. Тем не менее с клинической точки зрения важно отличать протеинурию в случае генетических мутаций белков щелевой диафрагмы от протеинурии, развивающейся при артериальной гипертензии, диабете и прогрессирующей ХБП.В этих конкретных условиях изменение GEC с потерей избирательности заряда гликокаликса, вероятно, является первым событием. Это подвергает подоциты вредному воздействию альбумина и других макромолекул. Следует подчеркнуть, что при метаболических заболеваниях, таких как диабет, альбумин может подвергаться гликированию и нитрованию, что вызывает существенные структурные и функциональные модификации его белковой конфигурации [37]. Следовательно, непрерывное воздействие модифицированного альбумина может напрямую приводить к изменениям функции подоцитов и нарушению структуры щелевой диафрагмы.

    И CD2AP (CD2-ассоциированный белок), и NCK (рис. 1) являются линкерными белками, которые соединяют щелевую диафрагму с актиновым цитоскелетом подоцитов. CD2AP напрямую взаимодействует с актином (F-актином) и синаптоподином, связывающим актин белком. Кроме того, CD2AP также взаимодействует с нефрином и подоцином в щелевой диафрагме (рис. 1). Мутации в CD2AP могут вызывать фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) в зависимости от их тяжести [38]. Взаимодействие с CD2AP может преобладать в стационарной ситуации, тогда как взаимодействие с белками NCK может быть важным во время повреждения и развития.

    При использовании различных методов, таких как фракционирование, иммунофлуоресценция и иммуноэлектронная микроскопия, белки плотных контактов, такие как молекула адгезии соединения A, окклюзия и зона occludens-1 (ZO-1), также были продемонстрированы на щелевой диафрагме [39].

    Щелевая диафрагма содержит трансмембранные белки, такие как нефрин и Neph2, которые являются уникальными для подоцитов, а также такие белки, как Fat-1, P-кадгерины и катенины, которые типичны для адгезивного соединения.

    Нефрин принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, члены которого участвуют в межклеточной адгезии.Нефрин играет важную роль в поддержании структуры щелевой мембраны подоцитов, как показано на нефрин-дефицитных мышах, у которых развивается протеинурия и стирание отростков стопы [40]. Кроме того, введение анти-нефриновых антител животным также приводит к стиранию отростков стопы, а у пациентов с врожденным нефротическим синдромом финского типа наблюдались мутации нефрина [41, 42].

    Считается, что нефрин через соединение связывается с самим собой или с подобным белком, называемым NEPh2 [43, 44].Было постулировано, что это перекрестное связывание формирует физическое сито, которое создает поры избирательного размера в щелевой диафрагме [45] (Рисунок 1).

    Podocin (NPHS2, OMIM 604766), член семейства белков устьиц, экспрессируется исключительно в подоцитах и ​​локализуется в месте введения щелевой диафрагмы (Рисунок 1). Этот белок, как и нефрин, связывается с липидными рафтами и рекрутирует нефрин и CD2AP в этих рафтах, обеспечивая стабильный и правильно функционирующий фильтрационный барьер.Дисфункция подоцина приводит к изменениям сборки щелевой диафрагмы и протеинурии в экспериментальных моделях. у мышей развивается протеинурия и массивный мезангиальный склероз с увеличенными и локально вакуолизированными подоцитами наряду с быстрым прогрессированием склероза с возрастом [46]. У людей мутации подоцина в основном связаны с аутосомно-рецессивным нефротическим синдромом, устойчивым к стероидам [47].

    Переходный катион рецепторного потенциала (TRPC) является членом семейства белков, участвующих в регуляции притока Ca 2+ .Эти ионные каналы могут быть активированы впоследствии либо в результате истощения Ca 2+ из внутренних запасов, либо посредством процессов, опосредованных рецепторами [48]. TRPC6 (OMIM 603652) локализован в теле клетки подоцита, первичных отростках и в непосредственной близости от щелевой мембраны, где он взаимодействует с нефрином и подоцином (не с CD2AP). TRPC6 также широко экспрессируется в мезангиальных клетках [49]. Высокий уровень глюкозы подавляет белок TRPC6, что может способствовать нарушению передачи сигналов Ca 2+ мезангиальных клеток.Этот эффект может объяснить изменение мезангиальной сократительной функции из-за снижения притока Ca 2+ , наблюдаемого при диабетической нефропатии [50].

    TRPC6 также был обнаружен мутировавшим в семьях с аутосомно-доминантной формой FSGS [51]. Эти мутации могут вызвать усиление функции и, как следствие, усиленный приток Ca 2+ , особенно после активации рецептора AT1, сопряженного с G-белком, ангиотензином II (Ang II), что приводит к изменению регуляции каналов или измененное взаимодействие с другими белками щелевой диафрагмы, такими как нефрин и подоцин, что приводит к протеинурии.В дополнение к эффектам мутаций усиления функции в гене TRPC6, также повышенные уровни белка TRPC6 дикого типа при некоторых приобретенных гломерулярных заболеваниях, таких как мембранозная нефропатия и индуцированная пуромицином аминонуклеозидом альбуминурия, могут привести к дисфункции подоцитов [52]. . Недавно было продемонстрировано, что Ang II участвует в повреждении подоцитов, увеличивая экспрессию TRPC6 посредством NFAT-опосредованного сигнального пути положительной обратной связи. Это открытие подчеркивает решающую роль TRPC6 в патогенезе повреждения подоцитов и протеинурии [53].

    Хотя нефрин, подоцин, VEGF и синаптоподин являются хорошо известными маркерами подоцитов, другие белки, экспрессируемые в подоцитах клубочков, такие как белок гломерулярного эпителия 1 (GLEPP-1) и подопланин, также участвуют в ряде заболеваний клубочков. . Было обнаружено, что снижение уровня GLEPP-1 связано с подоцитопатиями не только в биоптатах пациентов с IgA-нефропатией и ФСГС [54], но также и у женщин с преэклампсией [55]. Кроме того, GLEPP-1 считается участником регуляции структуры отростков стопы подоцитов.GLEPP-1 представляет собой мембранную протеинтирозинфосфатазу 132 кДа с большим внеклеточным доменом, содержащим восемь фибронектин-подобных повторов, гидрофобный трансмембранный сегмент и один протеин-тирозинфосфатазный домен. Подопланин, интегральный мембранный гликопротеин 43 кДа, локализованный на поверхности подоцитов крысы, подавляется при нефрозе пуромицина [56]. Кроме того, у крыс Dahl SS со спонтанной протеинурией сегментарная потеря экспрессии подопланина сопровождала протеинурию и предшествовала широко распространенным изменениям подоцитов в течение нескольких недель [57].

    Мишень млекопитающих рапамицина (mTOR) и аутофагия в подоцитах
    mTOR является эволюционно консервативной протеинкиназой [58]. MTOR образует два различных функциональных комплекса мультибелковых киназ, названных комплексом TOR 1 (TORC1) и TORC2 [59], которые взаимно фосфорилируют различные субстраты и регулируют широкий спектр основных клеточных процессов, включая трансляцию, транскрипцию и аутофагию. mTOR активен при нескольких типах рака и играет роль во множестве других серьезных заболеваний человека, включая диабет, нейродегенеративные расстройства и поликистоз почек.
    Недавние исследования показали, что ингибирование mTORC1 рапамицином или эверолимусом может благоприятно изменить гломерулярные заболевания, такие как болезнь минимальных изменений [60], фокальный сегментарный гломерулосклероз [61], мембранозная нефропатия [62, 63], серповидный гломерулонефрит [64] и диабетическая нефропатия. [65]. У животных с диабетом рапамицин может предотвращать утолщение ГБМ, гипертрофию клубочков, мезангиальное расширение и почечные макрофаги [65]. Хотя ингибирование активности mTORC1 ослабляет патологические фенотипы различных заболеваний почек на моделях грызунов, лечение рапамицином было связано с протеинурией у людей [66, 67].Недавние исследования показывают, что нарушение аутофагического пути может играть роль в патогенезе протеинурии у пациентов, принимающих ингибиторы mTOR [68].
    Аутофагия — важный гомеостатический механизм и механизм контроля качества, который поддерживает целостность клеток и, как было показано, важен для долгоживущих постмитотических клеток, таких как подоциты [69]. Аутофагия относится к процессу самодеградации клеточных компонентов, в котором белки и органеллы изолируются и модифицируются в цитозольных двойных мембранных пузырьках, аутофагосомах, а затем доставляются в лизосомы [70].
    Хотя механизм, с помощью которого mTOR регулирует аутофагию, остается неясным, индукция аутофагии посредством ингибирования mTORC1 в значительной степени ответственна за сильное влияние голодания на размер клеток, а рапамицин вызывает аутофагию в большом количестве типов и видов клеток, ингибируя активность mTORC1 [71].
    В то время как физиологический уровень активности mTOR ингибирует аутофагию в подоцитах, реактивация mTOR позволяет аутофаголизосомной реформации и завершению цикла аутофагии.С другой стороны, ингибирование mTOR нарушает аутофагический путь в двух точках. Во-первых, он снимает хроническое подавление, что приводит к активации и усилению аутофагии. Более того, ингибирование mTOR также ведет к подавлению реформирования лизосом и аутофагосом, что в конечном итоге приводит к накоплению поврежденных аутолизосомных везикул внутриклеточных органелл, таких как митохондрии и гибели клеток [68].

    Поскольку аутофагия недавно была определена как решающий фактор для поддержания клубочков и старения клубочков [69], очень разумно предположить, что аутофагия может быть интересной и новой терапевтической мишенью для лечения гломерулопатий.Однако при любой попытке терапевтического манипулирования аутофагией подоцитов важно учитывать динамический характер изменений, которые происходят в аутофагической системе и связанных с ней путях деградации белков во время гломерулярной болезни.

    APOL1 и Podocyte
    Недавно, используя стратегию картирования на основе неравновесного сцепления примесей (MALD), две группы идентифицировали MYH9 как один из генов, лежащих в основе диспропорций в отношении здоровья, обусловленных этнической принадлежностью, при обоих терминальных стадиях почечной недостаточности (ESRD) [ 72] и ФСГС [73].
    Вариация MYH9, по оценкам, составляет около 70% ТПН у афроамериканских пациентов, не страдающих диабетом [74]. Однако при дальнейшем исследовании было высказано предположение, что истинная ассоциация с ESRD была с геном аполипопротеина L-1 (APOL1), как из-за более сильной статистической ассоциации с этим геном, так и из-за отсутствия идентификации причинно-функциональных вариантов в MYH9 [75 –77].
    Локализация APOL1 в подоците была продемонстрирована с помощью иммунофлуоресцентной конфокальной микроскопии для совместной локализации APOL1 с маркерами подоцитов (GLEPP1 и синаптоподин) в нормальных срезах почек человека [78].
    Примечательно, что при биопсии почек человеческого FSGS и HIVAN снижение экспрессии APOL1 в подоцитах предшествовало снижению GLEPP1 и синаптоподина [78]. APOL1, похоже, конститутивно. Некоторые сообщения предполагают, что APOL1 секвестрирует фосфатидную кислоту и кардиолипин и способствует гибели аутофагоцитарных клеток [79]. Из-за важности аутофагии в модуляции старения подоцитов [80], APOL1 может играть существенную роль в гомеостазе и выживании подоцитов. Важно отметить, что экспрессия APOL1 культивируемыми подоцитами также может быть индуцирована медиаторами воспаления, такими как фактор некроза опухоли и липополисахарид, что указывает на потенциальную модуляцию за счет системных влияний [78].
    Будущие исследования, посвященные клиническим последствиям генотипа APOL1 в контексте гломерулопатий и заболеваний почек, связанных с гипертензией, а также изучение клеточных и молекулярных механизмов заболевания, связанного с APOL1, могут помочь прояснить эти недавние открытия, что приведет к новым подходам к лечению.

    2.4. Подоциты и вазоактивные молекулы

    Помимо формирования молекулярного фильтрационного барьера клубочков, подоциты модулируют поверхность фильтрации, противодействуя внутрикапиллярному давлению.Последнее свойство связано с хорошо развитой системой сократительных белков, экспрессируемых в этих клетках, как уже упоминалось выше. Кроме того, подоциты не только экспрессируют рецепторы ряда вазоактивных факторов, включая предсердный натрийуретический пептид (ANP), оксид азота (NO) и Ang II, но также способны продуцировать некоторые из этих гормонов [81]. Кроме того, подоциты представляют ряд систем вторичных мессенджеров, включая системы циклического GMP и фосфолипаза C / инозитол-1,4,5-трифосфат [82].Все это убедительно свидетельствует о том, что по крайней мере некоторые функции подоцитов могут регулироваться вазоактивными веществами.

    Некоторые эксперименты показывают, что Ang II взаимодействует с системами, генерирующими вазоактивные факторы, либо усиливая, либо противодействуя их активности [83–85]. Кроме того, сообщалось о модулирующих эффектах Ang II на NO-зависимую и ANP-зависимую генерацию цГМФ [86–88]. Было показано, что в подоцитах Ang II ингибирует ANP-стимулированную продукцию цГМФ [89].

    Синтез цГМФ в культивируемых подоцитах модулируется Ang II через рецепторы AT1 или AT2 [82] (рис. 3).


    2.5. Действительно ли эффективен барьер клубочковой фильтрации?

    Сколько белка проникает через клубочковый барьер? Или, другими словами, насколько действительно проницаем гломерулярный барьер? Несомненно, этот последний вопрос долгое время был предметом серьезных споров. Однако стоит упомянуть, что большая часть доступной информации поддерживает идею о том, что в физиологических условиях гломерулярный барьер представляет собой функциональную структуру с размерной и зарядовой селективностью [90].В отличие от этой концепции, в нескольких исследованиях [91, 92] постулируется коэффициент фильтрации клубочков (GSC) для альбумина 0,034, что намного выше, чем первоначально сообщалось (0,0006) [90]. Более того, эти эксперименты описывают, что фильтрация почечного альбумина у непротеинурических крыс в несколько раз выше, чем измеренная ранее, и за ней следует быстрый эндоцитоз в клетки проксимальных канальцев. Эти данные свидетельствуют о том, что клубочковый фильтр обычно пропускает альбумин на нефротическом уровне и что дисфункция этого пути извлечения приводит к протеинурии.Тем не менее, эта гипотеза была подвергнута серьезному сомнению в свете исследований мегалин-кубилина, в которых не было извлечения интактного альбумина. Отфильтрованный альбумин связывается с мегалин-кубилиновым комплексом клеток проксимальных канальцев и интернализуется, разлагается и высвобождается в кровь в виде аминокислот [93, 94]. Кроме того, методологические возражения против этой так называемой гипотезы об извлечении альбумина были также сделаны после проведения физиологических экспериментов с использованием различных методик [95, 96]. Следовательно, только небольшое количество альбумина обычно проникает через барьер, но количество может значительно возрасти, если есть дефекты барьера.

    2.6. Протеинурия и тубулоинтерстициальный ответ

    В последние годы велись обширные дебаты о том, действительно ли канальцевая реабсорбция альбумина и последующая лизосомная деградация могут приводить к повреждению канальцев из-за перегрузки белком. Роль канальцевой реабсорбции в гомеостазе белков мочи кажется критической для развития ХБП [97]. В нормальных физиологических условиях все отфильтрованные белки эффективно интернализуются рецепторным комплексом мегалин / кубилин / без амниона (AMN) эпителиальными клетками проксимальных канальцев, в результате чего моча практически лишена белков [98].В клетке проксимальных канальцев белки расщепляются в лизосомах, а такие вещества, как витамины, транспортируются в основном для повторного использования. Однако в случае повреждения клубочков фильтрация низкомолекулярных белков увеличивается, и более крупные белки начинают проникать через барьер клубочковой фильтрации. Затем клетки проксимального канальца подвергаются воздействию большего количества новых белков, которые перегружают сайты связывания рецепторов, что приводит к протеинурии. Кроме того, в канальцевой клетке лизосомная деградация неспособна справиться с повышенным количеством интернализованного белка, что приводит к лизосомам со свернутыми белками.Хотя в большинстве случаев первичным событием, вызывающим повреждение почек, является повреждение клубочков, широко распространено мнение, что серьезность канальцевых и интерстициальных изменений является движущей силой развития фиброзных поражений, в конечном итоге приводящих к ТПН.

    Недавние исследования были сосредоточены на том, как повреждение клубочка распространяется на тубулоинтерстиций, и в настоящее время обсуждаются четыре возможных механизма: (1) обструкция мочевого полюса, (2) вызванная протеинурией перегрузка проксимального канальца, (3) хроническая гипоксия и (4) воспаление, вызванное гломерулотубулярной петлей обратной связи.На рис. 4 показаны различные молекулы, участвующие в потенциальных механизмах развития почечных тубулоинтестициальных повреждений, вызванных протеинурией [99].


    Терапевтические подходы к ведению пациентов с протеинурией
    Широко признано, что подоциты являются мишенью для многих типов механизмов повреждения независимо от их природы. Следовательно, потеря подоцитов способствует развитию гломерулосклероза. Среди них поражение мембранных антигенов подоцитов, как при мембранозной нефропатии и болезни минимальных изменений, и последствия гемодинамического повреждения, вызванного уменьшением числа нефронов, являются важными причинами, связанными с повреждением подоцитов.Более того, уже упомянутые мутации в генах белков, участвующих в барьере клубочковой фильтрации (нефрин, ламинин, TRPC6, α, -актинин-4, CD2AP, коллаген IV типа и т. Д.), А также огромное влияние метаболических нарушений (особенно диабет и дислипидемии) связаны с поражением подоцитов [100–103]. Некоторые другие этиологии, такие как состояния перегрузки белком, лекарства / токсины (NSAD, адриамицин), инфекционные заболевания и до сих пор неизвестные причины, включая идиопатический FSGS, также являются признанными причинами повреждения гломерулярных висцеральных эпителиальных клеток.
    Несомненно, ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) связано с максимальным снижением протеинурии и долгосрочным снижением почечного риска, а также долгосрочным ренопротектором. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали снижение или контроль протеинурии с помощью ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) в качестве единственной терапии или в виде двойной блокады РААС [104–108]. Однако из-за индивидуальных факторов риска у некоторых пациентов наблюдается различный ответ на эти терапевтические агенты.Стоит подчеркнуть, что диетическое ограничение натрия и диуретическая терапия одинаково эффективны в улучшении антипротеинурического действия ингибирования РААС. Таким образом, сочетание диеты с низким содержанием натрия и диуретической терапии может привести к максимальному снижению протеинурии. В последнее время прямое ингибирование ренина было включено в широкий спектр препаратов, блокирующих РААС. Алискирен, новый прямой ингибитор ренина, значительно снизил альбуминурию, как это было продемонстрировано в большом исследовании, в котором пациенты с протеинурией на вершине лечения лозартаном достигли лучшего контроля альбуминурии [109].Было показано, что блокада альдостерона спиронолактоном или эплереноном вместе с ИАПФ или БРА оказывает положительное влияние на пациентов с протеинурией, хотя потенциальный риск гиперкалиемии увеличивается [110, 111].
    Хотя взаимодействие против РААС в настоящее время является первой терапевтической линией у пациентов с протеинурией, большой интерес вызывают другие препараты, которые могут снижать протеинурию независимо от действия РААС. В этом смысле и с учетом некоторых патофизиологических механизмов новые стратегии, такие как активаторы рецепторов витамина D и антагонисты хемотаксического протеина-1 моноцитов, а также антагонисты эндотелина, появляются как потенциальные альтернативы в этих условиях.Кроме того, комбинированная терапия этими агентами с ингибированием РААС может усиливать антипротеинурические эффекты, тем самым оказывая дополнительную защиту почек.
    В области новых терапевтических перспектив в борьбе с повреждениями клубочков антагонизм VEGF выступает в качестве потенциальной альтернативы. На основании предварительных экспериментальных исследований на стрептозотоциновых диабетических крысах с антителами против VEGF, у которых улучшилась функция почек [112], антагонизм VEGF был постулирован как многообещающий инструмент в лечении диабетической нефропатии.В подтверждение этой концепции нефропатия у мышей db / db ослаблялась низкомолекулярным ингибитором ангиогенеза [113] и ингибитором тирозинкиназы VEGF [114]. Однако отклонение весов от VEGF может причинить вред. Хроническое подавление VEGF может усугубить интерстициальный фиброз, а лечение антителами против VEGF было связано с усиленным кистозным ответом проксимальных канальцев у кистозных крыс и тяжелым повреждением почек, которое было связано с низким уровнем VEGF в почках и высоким уровнем HIF-1 [115, 116] . Следовательно, для уверенной оценки действительно полезных механизмов и безопасности антагонизма VEGF при протеинурии все еще требуется большая работа.В настоящее время терапия против VEGF остается палкой о двух концах в нефрологическом сценарии.
    Принимая во внимание важность целостности барьера клубочковой фильтрации, более подходящий терапевтический подход для остановки или, по крайней мере, достижения существенного снижения протеинурии остается большой клинической проблемой.

    Раскрытие информации

    Дж. Э. Тоблли является членом исследовательского центра Национального исследовательского совета Аргентины (CONICET).

    Конфликт интересов

    Авторы не заявляют о конфликте интересов, финансовом или ином.

    Благодарности

    Авторы благодарят Jaquelina Mastantuono, которая тщательно рассмотрела стиль этой статьи.

    Как протеинурия вызывает прогрессирующее повреждение почек?

    Аннотация

    Возможность того, что протеинурия может ускорить прогрессирование заболевания почек до терминальной стадии почечной недостаточности, была подтверждена результатами все большего числа экспериментальных и клинических исследований. Рассмотрены доказательства, указывающие на то, что этот процесс происходит несколькими путями, включая индукцию канальцевой экспрессии хемокинов и активацию комплемента, которые приводят к инфильтрации воспалительных клеток в интерстиции и устойчивому фиброгенезу.Макрофаги видны в интерстициальном воспалительном инфильтрате. Этот тип клеток опосредует прогрессирование почечного повреждения до такой степени, что количество макрофагов при биопсии почек позволяет прогнозировать выживаемость почек у пациентов с хроническим заболеванием почек. Хемоаттрактанты и адгезивные молекулы для воспалительных клеток активируются избыточной нагрузкой ультрафильтрованным белком проксимальных канальцевых клеток посредством активации NF-κB-зависимых и NF-κB-независимых путей. Этот механизм является потенциальной мишенью для терапевтических подходов, о чем свидетельствуют положительные эффекты манипуляций с молекулами, ингибирующими активацию NF-κB или хемокиновых рецепторов в экспериментальных исследованиях.Нацеливание на синтез или активацию комплемента в проксимальных канальцах может предложить новые терапевтические возможности. Наконец, рецепторы проксимальных канальцевых клеток для поглощения белков плазмы, которые исследуются, могут давать сигналы активации при обращении с избытком канальцевых белков.

    Последние 20 лет исследований в области нефрологии дали существенную информацию о механизмах, с помощью которых возникает постоянная дисфункция отдельных компонентных клеток в клубочках и сигнализируется другим клеткам клубочка и канальцам.Распространение болезни играет центральную роль в процессах, посредством которых нефропатии разных типов прогрессируют до ТПН. Независимо от основных причин хронические протеинурические гломерулопатии обычно имеют стойкую или постоянную потерю селективности клубочкового барьера для фильтрации белка. Гломерулярный склероз — это прогрессирующее поражение, которое начинается на стенке капилляров клубочков, месте аномальной фильтрации белков плазмы. Повреждение передается в интерстиций, что способствует самоуничтожению нефронов и, в конечном итоге, почек.Основное внимание в этом обзоре уделяется основным механизмам тубулоинтерстициального повреждения, которые активируются ультрафильтрованной белковой нагрузкой канальцевых эпителиальных клеток.

    Следует подчеркнуть, что эта область актуальна для интерпретации клинических данных и улучшения лечения пациентов с недиабетической или диабетической нефропатиями. Мнение нефрологов о том, что протеинурия может быть маркером только травмы, в значительной степени подверглось сомнению. В настоящее время твердо установлено сильное прогностическое значение протеинурии при хронических нефропатиях.Исходная протеинурия была независимым предиктором почечного исхода у пациентов с диабетом 1 типа и нефропатией (1) и у пациентов, не страдающих диабетом и участвовавших в исследовании «Модификация диеты при почечной болезни» (MDRD) (2). В исследовании «Эффективность рамиприла при нефропатии» (REIN) (3) экскреция белка с мочой была единственной исходной переменной, которая значительно коррелировала со снижением СКФ и прогрессированием недиабетических хронических протеинурических нефропатий до ТПН. Аналогичные доказательства были недавно получены у пациентов с диабетом 2 типа и явной нефропатией (4).Другие исследования подтвердили эти данные и расширили прогностическую ценность протеинурии на риски общей или сердечно-сосудистой смертности (5,6).

    Клинические испытания неизменно демонстрировали ренопротекторный эффект снижения протеинурии и привели к признанию того, что антипротеинурическое лечение способствует максимальному усилению ренопротекции (2,3,7,8). Исследование MDRD выявило тесную связь между снижением протеинурии и снижением скорости снижения СКФ (2). Защита, достигаемая за счет снижения АД, зависела от степени исходной протеинурии.Ренопротекция, обеспечиваемая ингибированием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в исследовании REIN, была опосредована действием препарата по снижению уровня белка в моче, до такой степени, что пациенты, принимавшие рамиприл, имели лучший результат, параллельно с большим снижением протеинурии. тогда как АД было сопоставимо с таковым у контрольных субъектов (3). Снижение протеинурии, вызванное ингибитором АПФ, было самым сильным зависящим от времени ковариатом, предсказывающим более медленное прогрессирование до ТПН. Обнаружение того, что скорость снижения СКФ отрицательно коррелирует со снижением протеинурии и положительно с остаточной протеинурией, предоставило дополнительные доказательства патогенетической роли протеинурии (9).Аналогичным образом, исследования при диабете типа 1 (8,10) и типа 2 (11,12) документально подтвердили, что всякий раз, когда протеинурия уменьшается с помощью лечения, прогрессирование до ТПН уменьшается. Снижение конечных точек NIDDM с помощью исследования антагониста ангиотензина II лозартана (RENAAL) (11) у 1513 пациентов с диабетической нефропатией 2 типа подтвердило, что большее снижение протеинурии лозартаном неизменно было связано с большей ренопротекцией при сопоставимых уровнях контроля АД. Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты лозартана также были обусловлены воздействием на белок в моче и в значительной степени зависели от количества остаточной протеинурии.Аналогичные результаты были получены в исследовании ирбесартановой диабетической нефропатии (12). Наконец, исследование ингибирования ангиотензин-превращающего фермента и прогрессирования заболевания почек (13,14) подтвердило, что протеинурия является сильным фактором риска прогрессирования хронического заболевания почек и что пациенты с более тяжелым заболеванием почек получают наибольшую пользу от терапии ингибиторами АПФ. Важно отметить, что ни в одном случае из объединенных анализов не наблюдалось ухудшения протеинурии, которое впоследствии было связано с улучшением результата (15).

    Гломерулярная протеинурия как сигнал интерстициального воспаления: выводы из проксимальных канальцевых клеток в культуре

    Несколько линий доказательств предполагают роль клубочкового ультрафильтрата белков плазмы или белков-ассоциированных факторов в хроническом тубулоинтерстициальном повреждении. Исследования in vitro с использованием клеток проксимальных канальцев в качестве модели для оценки эффектов апикального воздействия белков плазмы оказались очень ценными для установления прямых причинно-следственных связей.В монослоях клеток проксимальных канальцев нагрузка белками плазмы (альбумин, IgG и трансферрин) индуцировала синтез сосудосуживающего пептида эндотелина-1 (ЕТ-1), медиатора прогрессирующего повреждения почек за счет способности стимулировать почечные клетки. пролиферации и продукции внеклеточного матрикса, а также для привлечения моноцитов (16). С 1995 года, после этого первого сообщения, независимые исследователи подтвердили и расширили стимулирующее действие разнообразных белков плазмы на экспрессию провоспалительных и профибротических медиаторов в клетках почечных канальцев (17–23).Среди молекул, которые привлекают моноциты / макрофаги и Т-лимфоциты, хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1) и RANTES были сверхэкспрессированы в клетках проксимальных канальцев, которые были заражены белками плазмы (17,24). Альбумин усиливал экспрессию канальцевых генов и продукцию IL-8, мощного хемотаксического агента для лимфоцитов и нейтрофилов (18). Высвобождение ЕТ-1 и хемокинов в ответ на белки было поляризовано в основном в направлении базолатерального компартмента клетки, чтобы отразить направленную секрецию, которая способствовала интерстициальной воспалительной реакции, которая наблюдалась in vivo .Перегрузка белком клеток проксимальных канальцев человека индуцировала синтез фракталкина, который в его закрепленной на мембране форме способствует адгезии мононуклеарных клеток через рецептор CX3CR1 (25). МРНК фракталкина была сверхэкспрессирована в почках мышей с протеинурией, связанной с перегрузкой белков, а продукт гена был обнаружен в эпителиальных клетках канальцев в основном в базальной области. Обработка мышей антителом против CX3CR1 ограничивала интерстициальное накопление моноцитов / макрофагов (25).

    Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе позитивной регуляции хемокинов в клетках проксимальных канальцев при заражении белком, изначально было сосредоточено на активации транскрипционного NF-κB (24).Другие исследования подтвердили этот путь (26,27) и выявили реактивный кислород в качестве вторичного посредника (18,28). Перегрузка белком вызвала быстрое образование перекиси водорода в клетках проксимальных канальцев человека, эффект, который вместе с активацией NF-κB предотвращался антиоксидантами (28). Специфические ингибиторы протеинкиназы C (PKC) предотвращали образование перекиси водорода, активацию NF-κB (28) и активацию генов MCP-1 и IL-8, вызванную перегрузкой белком (18), что свидетельствует о каскаде сигналов от PKC- зависимая генерация кислородных радикалов от ядерной транслокации NF-κB и, как следствие, активации гена.Также была установлена ​​связь между индукцией активности NF-κB под действием белковой нагрузки и митоген-активируемыми протеинкиназами, включая p38 (25) и регулируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 (ERK1 / ERK2) (29), которые участвуют в хемокинах. синтез. В поддержку идеи перегрузки белками как ключевого активатора передачи сигналов в проксимальных канальцах является открытие, что альбумин активировал трансдуктор сигналов и активатор транскрипционных белков (STAT) в культивируемых клетках проксимальных канальцев (30). Поскольку путь STAT является основным механизмом, который преобразует сигнал от широкого спектра цитокинов и факторов роста в программы экспрессии генов, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку, выживание и апоптоз клеток (31), было высказано предположение, что альбумин может стимулировать клетки проксимальных канальцев. в виде цитокина (32).

    Какие белки играют преобладающую роль в качестве активаторов канальцевых клеток, пока не решено. Несмотря на доказательства того, что перегрузка альбумином вызывает несколько реакций канальцевых клеток in vitro , утверждалось, что альбумин как таковой может не быть токсичным для эпителия проксимальных канальцев. Соединения, которые связаны с альбумином, такие как свободные жирные кислоты (FFA), вместо этого были вовлечены в провоспалительную активацию или повреждение культивируемых клеток проксимальных канальцев (33).Kees-Folts et al. (34), изучая специфический ответ культивируемых канальцевых клеток на связанные с альбумином молекулы, обнаружил, что канальцевый метаболизм связанных с альбумином жирных кислот может генерировать хемотаксическую активность макрофагов, тогда как делипидированный альбумин такой активности мало. Было высказано предположение, что жирные кислоты могут высвобождаться при расщеплении альбумина, ЛПВП или ЛПНП. Затем липидные метаболиты будут оказывать внутриклеточные эффекты на системы вторичных мессенджеров с нарушением или стимулированием роста эпителиальных клеток.Напротив, воздействие липидированного альбумина на клетки проксимальных канальцев приводит к сверхэкспрессии хемокинов на уровнях, аналогичных делипидированному альбумину (17). Arici et al. (35) обнаружил, что среди различных жирных кислот олеиновая кислота и линолевая кислота оказывают наиболее токсичное и профиброгенное действие на клетки проксимальных канальцев человека в культуре. В исследованиях модели перегрузочной протеинурии in vivo животные, получавшие инъекцию БСА с высоким содержанием FFA, имели более высокие уровни инфильтрации макрофагами и тубулоинтерстициального повреждения по сравнению с группами, получавшими инъекцию БСА, обедненного FFA (36–38 ).Следует отметить, что потенциально токсичные вещества, лекарства или гаптены могут действовать аналогичным образом. Таким образом, соединения, которые связаны со свободно отфильтрованными небольшими белками, такими как кадмий с металлотионеином, проявляют цитотоксичность проксимальных канальцев при интернализации и высвобождении в эндосомные / лизосомные компартменты (39). Эти исследования в совокупности показывают, что способность альбумина действовать как носитель усиливает провоспалительную активацию клеток проксимальных канальцев.

    Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния зарегистрированных изменений экспрессии других генов в клетках проксимальных канальцев, таких как интегрин αVβ5 (40) и обменник Na + / H + (41), в ответ на альбумин. Анализ профиля экспрессии гена in vivo в проксимальных канальцах мышей с протеинурией перегрузки белком выявил 2000 генов, которые дифференциально регулируются избытком белков. Более чем у половины из них была повышена регуляция (42). Они включали общий антиген-1 тимуса, связанный с фибробластом ген GS188 и фактор созревания глии-B, белок, который первоначально был очищен как нейротрофический фактор (43). Экспрессия фактора созревания глии-B была индуцирована в клетках проксимальных канальцев почек мышей с протеинурией перегрузки белком (43).Клетки проксимальных канальцев, которые сверхэкспрессируют фактор созревания глии B, приобрели большую восприимчивость к гибели из-за устойчивого окислительного стресса через активацию пути p38.

    Спорный вопрос связан с концентрациями альбумина, которые использовались в различных исследованиях in vitro . Burton et al. (44) обнаружил, что воздействие на апикальные клетки проксимальных канальцев человека 1 мг / мл альбумина или трансферрина не увеличивало высвобождение МСР-1 или PDGF-AB, эффект, который вместо этого наблюдался после воздействия фракции сыворотки человека (от 40 до 100 кДа) в диапазоне молекулярных масс, аналогичных альбумину и трансферрину.Исследования, в которых сообщалось о влиянии перегрузки белком на активацию NF-κB, показали ответ от 0,5 мг / мл в некоторых экспериментах (17) и обычно> 2,5 (17) или> 5 мг / мл (16,18). Последняя концентрация, по-видимому, намного превышает концентрацию, достигаемую в протеинурическом ультрафильтрате in vivo (45,46). Напротив, в других исследованиях была обнаружена значительная активация ЕТ-1 и TGF-β (19) или усиление секреции коллагена (23) при уровне всего 0,1 мг / мл альбумина (19,23) или 0,01 мг / мл глобулинов (23). Источником неопределенности также было предположение, что нормальный проксимальный каналец может обладать большой способностью обрабатывать увеличивающееся количество белков до того, как может развиться повреждение канальцев (обзор Gekle [46]).Однако, что более важно, была установлена ​​взаимосвязь между поглощением белка и экспрессией генов в проксимальных канальцах (47). Рецепторы с низким сродством для нормального поглощения альбумина были идентифицированы в области щеточной каймы проксимальных канальцевых клеток. Мегалин, трансмембранный гликопротеин массой 600 кДа, который принадлежит к семейству рецепторов ЛПНП, связывает альбумин, инсулин, пролактин и витаминсвязывающие белки и может действовать как сигнал, по крайней мере частично, посредством фосфорилирования его цитоплазматического хвоста (48).Предполагается, что мегалин способствует интернализации и внутриклеточному перемещению кубилина, белка массой 460 кДа, который связывает альбумин, трансферрин, легкие цепи IgG и рецептор-ассоциированный белок, но не имеет трансмембранного домена. Регулируемый внутримембранный протеолиз, процесс, который связывает рецептор-опосредованный эндоцитоз с внутриклеточными сигнальными событиями, предположительно лежит в основе регуляции транскрипции специфических генов в проксимальных канальцах (47). Первым шагом в этом процессе является конститутивное или зависимое от связывания лиганда эктодоменное отщепление рецептора протеазами.Фрагмент, содержащий трансмембранный домен, является субстратом для активности γ-секретазы многомолекулярного комплекса белков, включая так называемые пресенилины, которые опосредуют внутримембранный протеолиз. Таким образом образуется растворимый фрагмент рецептора, который направляется в ядро ​​для регулирования экспрессии гена. В почках крысы щеточная кайма проявляет как активность γ-секретазы, так и экспрессию пресенилина-1 (47,49). В клеточной линии, которая была получена из проксимальных канальцев опоссума (OK-клетки), активность металлопротеаз опосредована выделением мегалина эктодомена, продуцируя С-концевой фрагмент того же размера, что и основной фрагмент мегалина, обнаруженный в почках (47).Ингибирование эндоцитоза в клеточных линиях проксимальных канальцев действительно предотвращало увеличение ДНК-связывающей активности NF-κB (50) и секреции коллагена, вызванное перегрузкой альбумином (23).

    Проксимальный каналец несет другие рецепторы для ультрафильтрованных белков, такие как Ig (51) и молекулы комплемента (52). Функциональная роль таких рецепторов не установлена. Вероятно, что фильтрованные белки, отличные от альбумина или в дополнение к нему, вызывают дисфункцию и повреждение канальцев в условиях неселективной протеинурии, в которой белки с большой молекулярной массой являются важным компонентом.Напротив, относительно селективная альбуминурия вызывает замедленную инфильтрацию мононуклеарных клеток (53) и обычно связана с отсутствием или легким хроническим тубулоинтерстициальным повреждением. В этом отношении случай болезни с минимальными изменениями иногда рассматривается как исключение из правила, согласно которому интерстициальные инфильтраты развиваются со временем при протеинурических гломерулопатиях. Кроме того, однако, при болезни с минимальными изменениями значительный процент пациентов реагирует на стероиды, а регресс протеинурии предотвращает воспаление и ухудшение функции почек (54).Пациенты, страдающие этим заболеванием и нефротическим синдромом и испытывающие лишь несколько рецидивов, также защищены от повреждения почек, тогда как пациенты, которые первоначально реагируют на глюкокортикоиды, но имеют частые рецидивы, имеют тенденцию к развитию интерстициального повреждения и очагового гломерулосклероза. Наконец, пациенты с нефротическим синдромом с легкой формой заболевания, устойчивые к лекарственным средствам и имеющие постоянную протеинурию, со временем ухудшаются почечной функции.

    In vivo Доказательства связи протеинурии и интерстициальной воспалительной реакции при хронической протеинурической нефропатии

    Связь между протеинурией и накоплением мононуклеарных клеток в интерстиции через активацию факторов транскрипции и сверхэкспрессию хемокинов получила последовательную поддержку в исследованиях на экспериментальных моделях.У крыс с перегрузочной протеинурией повышенная регуляция MCP-1 и остеопонтина в эпителиальных клетках канальцев была связана с интерстициальной воспалительной реакцией (55). Активность NF-κB также увеличивалась в эпителиальных клетках канальцев (56). В этой модели генная терапия против MCP-1 уменьшала интерстициальное воспаление, фиброз и повреждение канальцев (57). При нефропатиях неиммунного (нефрэктомия на пять шестых) или иммунного происхождения (пассивный нефрит Хеймана) инфильтраты воспалительных клеток развивались вблизи канальцев, которые участвовали в реабсорбции белка и сверхэкспрессии остеопонтина (58).В тех же моделях протеинурия с течением времени была связана с повышенной активностью NF-κB, параллельно со сверхэкспрессией мРНК MCP-1, которая предшествовала накоплению моноцитов / макрофагов и Т-лимфоцитов в почечном интерстиции (59). Терапия ингибитором АПФ, снижающим протеинурию, почти подавляла активацию NF-κB и активацию MCP-1 и ограничивала интерстициальное накопление мононуклеарных клеток в обеих моделях (59). Ингибитор АПФ также снижает протеинурию, активацию остеопонтина и инфильтрацию интерстициальных макрофагов у крыс с адриамициновым нефрозом.Однако лечение не могло обратить вспять установленный фиброз в этой модели (60).

    Экспрессия

    MCP-1, которая управляется избыточной передачей сигналов белков плазмы, по всей видимости, представляет собой важный путь прогрессирования травм у людей (61). В проспективном исследовании пациентов, перенесших биопсию почек по поводу хронического заболевания почек, была обнаружена сильная взаимосвязь между протеинурией и интерстициальным повреждением, опосредованным MCP-1 (61). Высокий уровень альбуминурии, МСР-1 в моче и интерстициальных макрофагов был предиктором удвоения сывороточного креатинина и / или терминальной стадии почечной недостаточности.В предыдущих отчетах анализ образцов биопсии почек от пациентов с тяжелой протеинурией выявил активацию NF-κB в канальцевых клетках, что значительно коррелировало с величиной протеинурии. Сопутствующая повышающая регуляция MCP-1, RANTES и остеопонтина была обнаружена в эпителиальных клетках канальцев с наиболее сильной экспрессией у пациентов с прогрессирующей нефропатией (62,63). Эти данные убедительно подтверждают предположение, что путь MCP-1, как было предложено в исследованиях in vitro , опосредует накопление интерстициальных макрофагов, ответственных за дальнейшее повреждение.Об активации NF-κB и активации MCP-1 в клетках проксимальных канальцев сообщалось у пациентов с диабетом (64). Роль накопления макрофагов в почечном интерстиции при диабете человека не установлена. Однако недавние данные у мышей с диабетом db / db типа 2 (65) и у мышей MCP-1 — / — с индуцированным стрептозотоцином диабетом (66) предоставляют доказательства опосредованного хемокинами накопления макрофагов и связанного с ним тубулоинтерстициального повреждения.

    Нацеливание на активацию NF-κB, по-видимому, является эффективным средством прерывания процесса тубулоинтерстициального повреждения, что было зарегистрировано у крыс с адриамицин-индуцированной нефропатией, которые длительное время лечились ингибитором NF-κB пирролидин дитиокарбаматом (67), а также у крыс, у которых наблюдалась нефропатия, вызванная адриамицином. перегрузка протеинурии и перенос гена укороченного IκBα (68).Кроме того, ряд сообщений показал, что вмешательство в хемокиновый путь было защитным в моделях протеинурических нефропатий. Вакцинация «голой» ДНК против MCP-1 и RANTES улучшала прогрессирование почечной недостаточности у крыс с адриамициновой нефропатией (69). Защитный механизм, возможно, включал выработку аутоантител против MCP-1 и RANTES с последующим уменьшением инфильтрации почек и активацией эффекторных клеток. Было показано, что блокада хемокиновых рецепторов специфическими низкомолекулярными антагонистами снижает накопление интерстициальных лейкоцитов и последующий фиброз на мышиных моделях хронической болезни почек (70).

    Ключевая роль в интраренальной активации комплемента

    Активация комплемента является мощным механизмом, лежащим в основе повреждения канальцев и интерстициальной ткани за счет цитотоксических, провоспалительных и фиброгенных эффектов . Аномальное окрашивание C3 и C5b-9 в клетках проксимальных канальцев и вдоль щеточной каймы — давно известная особенность как при хронических протеинурических заболеваниях человека, так и в экспериментальных моделях. In vitro клетки проксимальных канальцев активируют сывороточный комплемент через альтернативный путь , что приводит к фиксации C5b-9 на поверхности клетки (71), а также к изменениям цитоскелета и продукции супероксид-аниона, перекиси водорода и цитокинов (IL-6). и TNF-α) (72).Исследования на крысах с нефрозом, вызванным пуромицин-аминонуклеозидом, показали положительные эффекты истощения комплемента или дефицита C6 в отношении тубулоинтерстициального повреждения, связанного с протеинурией (73,74). Впоследствии были представлены доказательства того, что C3 и ультрафильтрованные белки плазмы совместно локализуются в клетках проксимальных канальцев, которые подвергались перегрузке отфильтрованным белком у крыс с остаточной почкой, начиная со стадий, предшествующих накоплению моноцитов / макрофагов в интерстиции (75). Лечение ингибитором АПФ ограничивало избыточную нагрузку как C3, так и белков плазмы в клетках проксимальных канальцев, что может значительно способствовать привлечению воспалительных клеток (75).Защитные эффекты дефицита C6 (76) показали роль активированного комплемента как ключевого медиатора тубулоинтерстициального повреждения в этой модели.

    Дисфункция клубочковой проницаемости при протеинурических нефропатиях позволяет факторам комплемента аномально ультрафильтроваться через измененный гломерулярный барьер в пространство Боумена и просвет канальцев. C3, полученный из плазмы (молекулярная масса 180 кДа), вероятно, отражает большую потерю гломерулярной проницаемости и усиливает клеточную дисфункцию в присутствии аномально отфильтрованных белков плазмы.Клетки почечных канальцев также синтезируют С3 и другие факторы комплемента (77) способами, которые могут иметь решающее значение при заболевании, как это обнаружено при экспериментальном отторжении почечного трансплантата (78) и острой постишемической почечной недостаточности (79). Следовательно, как избыточная ультрафильтрация, так и синтез комплемента в клетках проксимальных канальцев могут лежать в основе опосредованного комплементом повреждения при хронической протеинурической болезни почек (Рисунок 1). Недавние открытия активации мРНК C3 и накопления C3 в клетках проксимальных канальцев в почках мышей с протеинурией перегрузки белком подтверждают роль местного синтеза комплемента (80).Комплемент является важным эффектором инфильтрации интерстициальных мононуклеарных клеток и фиброгенеза в этой модели, как показано значительным ослаблением повреждения у мышей с дефицитом C3 (80). Прямая роль перегрузки белком как стимула была указана открытием, что воздействие на культивируемые клетки проксимальных канальцев общих белков сыворотки на апикальной поверхности усиливало экспрессию мРНК С3 и биосинтез белка (20). Эксперименты по фракционированию сыворотки выявили вещества, которые были ответственны за такие эффекты в диапазоне молекулярных размеров от 30 до 100 кДа.Эта фракция содержит белки, которые преодолевают гломерулярный барьер в протеинурических состояниях. Добавление только альбумина не воспроизводило эффекты, которые наблюдались с цельной сывороткой, тогда как инкубация с апикальным трансферрином вызывала сверхэкспрессию мРНК C3 и секрецию как апикальной, так и базолатеральной C3 (20). С3 повышается до аналогичной степени в ответ на бедный железом трансферрин или апотрансферрин, что указывает на то, что белок трансферрина, а не часть железа, может действовать как стимул.

    Рисунок 1.

    Механизмы, лежащие в основе активации воспалительных и фиброгенных путей в эпителиальных клетках проксимальных канальцев за счет ультрафильтрованной белковой нагрузки. Вследствие протеинурии внутрипочечная активация каскада комплемента может способствовать повреждению за счет образования комплекса атаки на мембрану и биологически активных продуктов, таких как C3a, которые взаимодействуют со специфическими рецепторами. Моноциты / макрофаги способствуют фиброзу за счет высвобождения TGF-β, который стимулирует образование миофибробластов, отложение коллагена и трансформацию мезенхимы эпителия.Последний процесс может быть индуцирован аутокринным образом с помощью TGF-β клеточного происхождения проксимальных канальцев.

    Паренхиматозные клетки почек экспрессируют ограниченный набор рецепторов, включая CR1, CR3 и CD88, которые могут связывать белки комплемента, присутствующие в ультрафильтрате. В какой степени стимуляция рецепторов комплемента на клетках канальцев может влиять на прогрессирующее заболевание почек, не установлено. Было обнаружено, что рецептор C3a высоко экспрессируется как нормальными мышиными, так и эпителиальными клетками почек человека и опосредует измененную экспрессию генов в культивируемых клетках проксимальных канальцев (52).Среди этих генов и TGF-β, и коллаген I были активированы C3a in vitro , что свидетельствует об индукции путей, лежащих в основе воспаления и фиброза. В почках мышей с протеинурией с адриамициновым нефрозом отложение C3 и повышенная экспрессия коллагена IV типа и его шаперона, белка теплового шока 47, показали топографические взаимосвязи в местах тубулоинтерстициального повреждения (81). Экспрессия гена коллагена и белка теплового шока 47 также была повышена в первичных культурах эпителиальных клеток проксимальных канальцев мышей в ответ на C5b-9, что дополнительно указывает на то, что активация комплемента на клетках канальцев может напрямую стимулировать фиброзный процесс.Другие гены, такие как пирин (ген, ответственный за семейную средиземноморскую лихорадку) и Gulp, отрицательно регулировались в канальцевых клетках, подвергшихся действию C3a, возможно, отражая модулирующие эффекты на воспалительный ответ и, соответственно, на клиренс апоптотических клеток ( 52).

    Одним из важных аспектов исследований в области комплемента является доступность молекул, ингибирующих комплемент, которые могут блокировать эффекторные механизмы даже при наличии стойкой протеинурии.Стратегия специфической доставки ингибиторов комплемента в проксимальные канальцы была разработана с использованием рекомбинантных белков, которые состояли из антитела-носителя против антигена щеточной каймы и молекулы, ингибирующей комплемент (sCrry и tCD59), у крыс с пуромицин-аминонуклеозидным нефрозом (82). Ингибиторы, которые вводили внутрибрюшинно крысам с протеинурией, локализованными в проксимальных канальцах и защищали от тубулоинтерстициального повреждения и почечной дисфункции, по оценке на 11 день после индукции заболевания.Такой подход устранит необходимость в системном подавлении комплемента и его функции в врожденном иммунитете.

    Профиброгенная передача сигналов от проксимальных канальцевых клеток в ответ на перегрузку белком

    Местное рекрутирование макрофагов канальцевыми клетками, которые загружены ультрафильтрованными белками плазмы, может способствовать интерстициальному фиброзу за счет вовлечения продуцирующих матрикс интерстициальных миофибробластов. Макрофаги также регулируют накопление матрикса посредством высвобождения факторов роста, таких как TGF-β и PDGF, ET-1 и PAI-1.TGF-β стимулирует трансформацию интерстициальных клеток в миофибробласты. Кроме того, эпителиальные клетки проксимальных канальцев сообщаются с интерстициальными фибробластами, способствуя фиброгенезу посредством паракринного высвобождения TGF-β (Рисунок 1). У крыс с остаточными почками на 14-й день после начала протеинурии мРНК TGF-β активировалась в клетках проксимальных канальцев параллельно с ранним накоплением миофибробластов, положительных по α-гладкомышечному актину (α-SMA), которые были локализованы строго в перитубулярный интерстиций, предполагая, что интерстициальные фибробласты являются начальной мишенью профиброгенных сигналов, вызываемых чрезмерной реабсорбцией белка (83).В остаточных почках на 30 день окрашивание на α-SMA также визуализировалось в проксимальных канальцах, что указывает на то, что фенотипическая трансформация канальцевых клеток происходит на относительно поздней стадии. Лечение этих крыс ингибитором АПФ одновременно ограничивало избыточную белковую перегрузку и инфильтрацию интерстициальных воспалительных клеток, а также отменяло аномальную экспрессию гена TGF-β1 в канальцевых клетках, которая, по всей вероятности, была ответственна за рекрутирование миофибробластов в окружающих областях. Ингибитор АПФ оказывает благоприятное воздействие на клубочки, прежде всего, за счет сохранения избирательного барьера для белков (84), тем самым ограничивая протеинурию и фильтруя зависимые от белков воспалительные и фиброгенные сигналы.Ингибитор АПФ также может действовать локально, предотвращая негемодинамические эффекты ангиотензина II (AngII) через апикальные рецепторы ангиотензина на тубулярные клетки, включая пролиферацию почечных клеток и экспрессию TGF-β1 (85). Однако токсический эффект переноса белков на прогрессирование почечной недостаточности у мышей с перегрузочной протеинурией не зависит от AngII через основную изоформу рецептора ангиотензина типа 1 (86). Конечно, протеинурия и прямые эффекты AngII на тубулярные клетки не являются взаимоисключающими мишенями действия препарата.

    TGF-β остается наиболее важным цитокином для почечного фиброгенеза, и он был идентифицирован как главный стимул в процессе эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) канальцевых эпителиальных клеток (87). Исследования были сосредоточены на сигнальных путях, которые активируются во время ЭМП, индуцированного TGF-β. Было показано, что TGF-β индуцирует фосфорилирование Smad2 в линии эпителиальных клеток канальцев и что избыточная экспрессия ингибирующего белка Smad, Smad7, ингибирует TGF-β-индуцированную активацию Smad2, тем самым предотвращая EMT и синтез коллагена (88).Было показано, что этот же путь опосредует фиброз почек у крыс с обструкцией мочеточника (89). Эндогенный антагонист TGF-β1-индуцированного EMT был идентифицирован как костный морфогенный белок-7 (BMP-7), член суперсемейства TGF-β, генетическая делеция которого у мышей приводит к серьезным нарушениям развития почек (90). BMP-7 обращал TGF-β1-индуцированный EMT посредством Smad-зависимой реиндукции E-cadherin, белка адгезивного соединения, который поддерживает структурную целостность и полярность эпителиальных клеток (91).Системное введение рекомбинантного BMP-7 восстановило сильно поврежденные эпителиальные клетки канальцев и обратило повреждение почек у мышей с нефротоксическим сывороточным нефритом (91). Wu et al. (92) недавно предоставил интересные доказательства того, что иммунодепрессивный агент рапамицин способен блокировать ЕМТ, о чем свидетельствует частичное восстановление экспрессии E-кадгерина и ингибирование de novo экспрессии α-SMA в культивируемых эпителиальных клетках канальцев после TGF. -β1 стимуляция. Важно отметить, что в модели односторонней обструкции мочеточника на крысах лечение рапамицином ослабляло тубулоинтерстициальное повреждение и ограничивало экспрессию α-SMA и отложение коллагена в интерстиции.Более того, рапамицин уменьшал инфильтрацию воспалительных клеток и подавлял экспрессию почечного TGF-β1 (92). У крыс с пассивным нефритом Хеймана, который был ускорен резким уменьшением почечной массы, рапамицин также уменьшал связанные с протеинурией тубулоинтерстициальное воспаление и фиброз, предотвращая сверхэкспрессию MCP-1, TGF-β и PDGF в почках (93).

    Исследования in vitro дополнительно выявили причинную связь и механизмы, лежащие в основе фиброгенной реакции.Проба альбумина в культивируемых клетках проксимальных канальцев приводила к увеличению экспрессии генов и продукции TGF-β (19). Интересно, что альбумин усиливает транскрипцию, синтез и поверхностную экспрессию рецептора TGF-β типа II в клетках проксимальных канальцев, что может усиливать матрикс-стимулирующее действие TGF-β на клетки канальцев, тем самым способствуя развитию тубулоинтерстициального фиброза (94). . Другое исследование in vitro продемонстрировало, что альбумин, не содержащий жирных кислот, стимулировал накопление внеклеточного коллагена IV типа, ламинина и фибронектина клетками проксимальных канальцев посредством посттранскрипционного механизма (95).Обнаружение того, что альбумин вызывает повышение уровней тканевых ингибиторов металлопротеиназ 1 (ТИМП-1) и ТИМП-2, позволяет предположить, что уменьшение деградации, а не увеличение экспрессии белка может быть ответственно за повышенное накопление компонентов белка внеклеточного матрикса в ответ на альбуминовую нагрузку. Недавние открытия показали, что дозозависимая секреция TGF-β клетками проксимальных канальцев, которые подвергались воздействию альбумина, требует активации митоген-активируемого сигнального пути протеинкиназы при связывании альбумина с поверхностными рецепторами (96).Ответ будет независимым от эндоцитоза альбумина, поскольку ингибиторы эндоцитоза, такие как симвастатин и мегалиновый лиганд, рецептор-ассоциированный белок, не могут ингибировать индуцированную альбумином секрецию TGF-β.

    Роль ультрафильтрации цитокинов и факторов роста в протеинурической болезни

    Помимо альбумина, трансферрина и Ig, клубочковая протеинурия приводит к ультрафильтрации высокомолекулярных форм-предшественников или комплексов белков факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста 1, фактор роста гепатоцитов и TGF-β1 (97).Исследования микропунктуры у крыс с протеинурией и эксперименты на культивируемых клетках проксимальных канальцев позволили документально подтвердить, что факторы роста активируются в канальцевой жидкости для взаимодействия с рецепторами канальцевых клеток, вызывая секрецию коллагена типов I и IV, MCP-1 и RANTES. Хемокины при секреции в базолатеральном компартменте канальцевых клеток также могут стимулировать макрофаги в почечном интерстиции к секреции TGF-β, что, в свою очередь, является мощным стимулом для экспрессии белков внеклеточного матрикса интерстициальными миофибробластами (98).

    Внутрикломерулярные цитокины могут возникать как следствие воспаления и переноситься с белками в просвет канальцев, усиливая интерстициальное повреждение. Почка аксолотля, примитивного земноводного, предоставила инструмент, с помощью которого можно оценить эффекты токсичности белка в отсутствие клубочкового воспаления и, возможно, других, сопутствующих или альтернативных механизмов прогрессирующего повреждения, таких как измененная гемодинамика клубочков и неверно направленная клубочковая фильтрация. (99).Помимо закрытых нефронов, почка аксолотля содержит нефроны, которые имеют реснитчатые перитонеальные воронки (нефростомы), которые открывают свободный доступ в брюшную полость (100). Инъекция бычьей сыворотки или белков человека (трансферрина, IgG или ЛПНП, но не альбумина) в брюшную полость вызвала массивное накопление белков и липидов внутри внутриклеточных капель в эпителиальных клетках канальцев нефронов с нефростомами. Было отмечено прогрессирующее очаговое скопление фиброзной ткани вокруг канальцев, хранящих белок, с присутствием фибронектина и TGF-β как в эпителиальных клетках канальцев, так и в интерстициальных клетках.Почка аксолотля существенно отличается от органа млекопитающих. Однако эти данные подтверждают возможность того, что повреждение канальцев и интерстициальный фиброз в ответ на нагрузку белком могут возникать независимо от наличия повреждения клубочков.

    Роль протеинурии в канальцевом апоптозе

    Новые данные свидетельствуют о том, что протеинурия вызывает апоптоз канальцевых клеток. В культивируемых клетках проксимальных канальцев делипидированный альбумин индуцировал апоптоз в зависимости от дозы и продолжительности (101).Этот феномен был связан с активацией пути Fas-FADD-каспаза 8. Рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом, по-видимому, играет роль в апоптотическом ответе на высокие концентрации связанных с альбумином жирных кислот в клетках проксимальных канальцев человека (102). Однако роль альбумина как индуктора апоптоза четко не установлена, так как эффект может не проявиться, если не используется доза с высоким содержанием белка (103,104). Недавнее исследование показало, что воздействие на клетки проксимальных канальцев фракции плазмы человека 100-440 кДа, но не фракции, богатой альбумином 30-100 кДа, показало сильное усиление экспрессии лигандов Fas и Fas и апоптотический ответ. , предполагая, что апоптоз, индуцированный белковой нагрузкой, может быть опосредован белками с более высокой молекулярной массой, которые отфильтровываются при более серьезном селективном дефекте проницаемости (105).

    Свидетельства апоптотических ответов на белковую нагрузку не ограничиваются культивированными эпителиальными клетками канальцев. В почках крыс с протеинурией, вызывающей перегрузку альбумином, действительно обнаружено повышенное количество конечных dUTP-позитивных по метке ник-концов апоптотических клеток как в тубулоинтерстициальном компартменте, так и в клубочках. Большинство положительных канальцевых клеток принадлежало к профилям, экспрессирующим рецептор AngII типа 2. Было высказано предположение, что находки пониженного фосфорилирования ERK и Bcl-2 отражают опосредованный рецептором AngII тип 2 механизм, лежащий в основе апоптоза канальцевых клеток (106).Апоптоз клеток проксимальных канальцев также был обнаружен и может способствовать разъединению клубочков и канальцев и атрофии в ответ на протеинурию в ускоренной модели пассивного нефрита Хеймана (107). Апоптотические клетки были недавно обнаружены как в проксимальном, так и в дистальном профиле канальцев в биоптатах пациентов с первичным ФСГС. В подтверждение патофизиологического значения такого наблюдения была обнаружена сильная положительная корреляция между протеинурией и частотой апоптоза канальцевых клеток, что было определено как сильный предиктор исхода у этих пациентов (108).Длительная инкубация эпителиальных (дистальных / собирающих) клеток почек собак Madin-Darby с альбумином также приводила к активации пути Fas и апоптозу, распространяя на дистальный нефрон патогенетический потенциал избыточного воздействия на клетки канальцев ультрафильтрованных белков и эпителиальный апоптотический ответ (108).

    Заключение

    При прогрессирующих нефропатиях тяжелая дисфункция гломерулярного капиллярного барьера для циркулирующих белков вызывает перегрузку белком эпителиальных клеток канальцев и внутрипочечную активацию комплемента, ответственного за распространение повреждения на тубулоинтерстиций.Эти пути суммированы в Таблице 1 вместе с другими предполагаемыми механизмами тубулоинтерстициального повреждения. Препараты, блокирующие AngII, ограничивают аномальный пассаж белков плазмы и обладают ренопротекторным действием. Подоцит является основным местом антипротеинурического действия за счет стабилизации контактов подоцит-подоцит и предотвращения пермселективной дисфункции в щелевой диафрагме. Хотя аномальное прохождение белков плазмы через стенку капилляров клубочков, вероятно, является фактором, ответственным за дальнейшее повреждение подоцитов и прогрессирование гломерулосклероза (84), большинство доступных данных подчеркивают механизмы, лежащие в основе активации клеток проксимальных канальцев и интерстициального воспаления и фиброз.Токсичность альбумина, по-видимому, опосредована его начальным поглощением эндоцитами, хотя важность самого альбумина по сравнению с белками-связанными молекулами в индукции необратимого повреждения канальцев неясна. Другие белки, включая ультрафильтрованный трансферрин и Ig, а также внутрипочечный путь комплемента могут играть преобладающую роль. Разработки в этих областях дают дополнительную поддержку для разработки протоколов, в которых препараты против вторичных путей повреждения должны тестироваться в сочетании с препаратами, ограничивающими аномальный проход белков через гломерулярный капиллярный барьер.

    Таблица 1.

    Активирующие факторы и молекулярные пути, лежащие в основе дисфункции эпителиальных клеток канальцев и интерстициального воспаления и фиброза при прогрессирующих протеинурических нефропатиях a

    Благодарности

    Мы благодарим Мануэлу Пассера за помощь в подготовке рукописи.

    • © 2006 Американское общество нефрологов

    Ссылки

    1. Breyer JA, Bain RP, Evans JK, Nahman NS Jr, Lewis EJ, Cooper M, McGill J, Berl T: Предикторы прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с инсулинозависимым диабетом и явной диабетической нефропатией.Группа совместных исследований. Почки Int 50: 1651–1658, 1996

    2. Петерсон Дж. С., Адлер С., Буркарт Дж. М., Грин Т., Хеберт Л. А., Хансикер Л. Г., Кинг А. Дж., Клар С., Массри С. Г., Зейфтер Дж. Л.: Контроль артериального давления, протеинурия и прогрессирование почечной недостаточности. Модификация диеты в исследовании заболеваний почек. Ann Intern Med 123: 754–762, 1995

    3. GISEN: Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния рамиприла на снижение скорости клубочковой фильтрации и риск терминальной почечной недостаточности при протеинурической недиабетической нефропатии.Ланцет 349: 1857–1863, 1997

    4. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, Snapinn S, Cooper ME, Mitch WE, Brenner BM: Протеинурия, мишень для ренопротекции у пациентов с диабетической нефропатией 2 типа: уроки RENAAL . Почки Инт 65: 2309–2320, 2004

    5. Tarver-Carr M, Brancati F, Eberhardt MS, Powe N: Протеинурия и риск хронической болезни почек (ХБП) в Соединенных Штатах.J Am Soc Nephrol 11: 168A, 2000

    6. Ирие Ф, Исо Х, Сайренчи Т., Фукасава Н., Ямагиши К., Икехара С., Канашики М., Сайто Й, Ота Х, Нос Т. Взаимосвязь протеинурии, креатинина сыворотки, скорости клубочковой фильтрации со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний в целом в Японии численность населения. Почки Инт 69: 1264–1271, 2006

    7. Wapstra FH, Navis G, de Jong PE, de Zeeuw D: Прогностическое значение краткосрочного антипротеинурического ответа на ингибирование АПФ для прогнозирования снижения СКФ у пациентов с недиабетическим заболеванием почек.Опыт Нефрол 4 [Дополнение 1]: 47 –52, 1996

    8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD: Влияние ингибирования ангиотензин-превращающего фермента на диабетическую нефропатию. Группа совместных исследований. N Engl J Med 329: 1456–1462, 1993

    9. Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G: Замедление прогрессирования хронического заболевания почек: забытая проблема остаточной протеинурии. Почки Инт 63: 2254 –2261, 2003

    10. Bjorck S, Mulec H, Johnsen SA, Norden G, Aurell M: Защитный эффект эналаприла на почки при диабетической нефропатии.BMJ 304: 339–343, 1992

    11. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving H-H, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S: Влияние лозартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией. N Engl J Med 345: 861–869, 2001

    12. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T., Pohl MA, Lewis JB, Ritz E, Atkins RC, Rohde R, Raz I. Ренопротекторный эффект антагониста рецепторов ангиотензина ирбесартана у пациентов с нефропатией из-за диабета 2 типа .N Engl J Med 345: 851–860, 2001

    13. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, Landa M, Maschio G, Marcantoni C, de Jong PE, de Zeeuw D, Shahinfar S, Ruggenenti P, Remuzzi G, Levey AS: Протеинурия как изменяемый фактор риска прогрессирования недиабетическая болезнь почек. Почки Int 60: 1131–1140, 2001

    14. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, Giatras I, Toto R, Remuzzi G, Maschio G, Brenner BM, Kamper A, Zucchelli P, Becker G, Himmelmann A, Bannister K, Landais P, Shahinfar S, de Jong PE , de Zeeuw D, Lau J, Levey AS: Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и прогрессирование недиабетической почечной недостаточности.Мета-анализ данных на уровне пациентов. Ann Intern Med 135: 73–87, 2001

    15. Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G: прогрессирование, ремиссия, регресс хронических заболеваний почек. Ланцет 357: 1601–1608, 2001

    16. Зоя С., Мориджи М., Фиглиуцци М., Бруцци I, Олдройд С., Бениньи А., Ронко П., Ремуцци Г.: синтез проксимальных канальцевых клеток и секреция эндотелина-1 при провокации альбумином и другими белками.Am J Kidney Dis 26: 934–941, 1995

    17. Ван И, Чен Дж, Чен Л., Тай Ю.С., Ранган Г.К., Харрис Д.К.: Индукция хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в клетках проксимальных канальцев белком мочи. J Am Soc Nephrol 8: 1537 –1545, 1997

    18. Tang S, Leung JCK, Abe K, Wah Chan K, Chan LYY, Mao Chan T, Neng Lai K. Альбумин стимулирует экспрессию интерлейкина-8 в эпителиальных клетках проксимальных канальцев in vitro и in vivo.J Clin Invest 111: 515–527, 2003

    19. Yard BA, Chorianopoulos E, Herr D, van der Woude FJ: Регулирование выработки эндотелина-1 и трансформирующего фактора роста-бета1 в культивируемых клетках проксимальных канальцев альбумином и гликозаминогликанами сульфата гепарана. Трансплантация циферблата нефрола 16: 1769 –1775, 2001

    20. Tang S, Sheerin NS, Zhou W, Brown Z, Sacks SH: Апикальные белки стимулируют синтез комплемента культивируемыми эпителиальными клетками проксимальных канальцев человека.J Am Soc Nephrol 10: 69–76, 1999

    21. Tang S, Leung JCK, Tsang AWL, Lan HY, Chan TM, Lai KN: Трансферрин активизирует синтез хемокинов эпителиальными клетками проксимальных канальцев человека: влияние на механизм тубулогломерулярной коммуникации при гломерулопатической протеинурии. Почки Int 61: 1655–1665, 2002

    22. Drumm K, Bauer B, Freudinger R, Gekle M: ​​Альбумин индуцирует экспрессию NF-kappaB в клетках, происходящих из проксимальных канальцев человека (IHKE-1).Cell Physiol Biochem 12: 187–196, 2002

    23. Wohlfarth V, Drumm K, Mildenberger S, Freudinger R, Gekle M: ​​Поглощение белка нарушает гомеостаз коллагена в клетках, происходящих из проксимальных канальцев. Почки Int Suppl 84: S103 –S109, 2003

    24. Zoja C, Donadelli R, Colleoni S, Figliuzzi M, Bonazzola S, Morigi M, Remuzzi G: Перегрузка белком стимулирует продукцию RANTES проксимальными канальцевыми клетками в зависимости от активации NF-kappaB.Почки Int 53: 1608–1615, 1998

    25. Donadelli R, Zanchi C, Morigi M, Buelli S, Batani C, Tomasoni S, Corna D, Rottoli D, Benigni A, Abbate M, Remuzzi G, Zoja C: перегрузка белком вызывает активацию фракталкинов в клетках проксимальных канальцев с помощью ядерного фактора kappaB- и p38 митоген-активируемые протеинкиназозависимые пути. J Am Soc Nephrol 14: 2436–2446, 2003

    26. Wang Y, Rangan GK, Tay Y-C, Harris DCH: Индукция моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 альбумином опосредуется ядерным фактором kappaB в клетках проксимальных канальцев.J Am Soc Nephrol 10: 1204 –1213, 1999

    27. Drumm K, Lee E, Stanners S, Gassner B, Gekle M, Poronnik P, Pollock C: Влияние альбумина и глюкозы на параметры роста клеток, поглощение альбумина и Na (+) / H (+) — обменник Изоформа 3 в ОК клетки. Cell Physiol Biochem 13: 199–206, 2003

    28. Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: активация NF-kappaB, вызванная перегрузкой белков, в клетках проксимальных канальцев требует h3O2 через PKC-зависимый путь.J Am Soc Nephrol 13: 1179–1189, 2002

    29. Диксон Р., Брунскилл, штат Нью-Джерси: Альбумин стимулирует протеинкиназу, регулируемую внеклеточным сигналом p44 / p42, активируемую митогеном, в клетках проксимальных канальцев опоссума. Clin Sci (Лондон) 98: 295–301, 2000

    30. Накадзима Х, Такенака М., Каймори Дж. Я., Хамано Т., Иватани Х, Сугая Т., Ито Т, Хори М., Имаи Е. Активация сигнального преобразователя и активатора сигнального пути транскрипции в клетках проксимальных канальцев почек альбумином.J Am Soc Nephrol 15: 276–285, 2004

    31. Rawlings JS, Rosler KM, Harrison DA: Путь передачи сигналов JAK / STAT. J Cell Sci 117: 1281–1283, 2004

    32. Бранскилл, штат Нью-Джерси: Альбумин сигнализирует о наступлении возраста протеинурической нефропатии. J Am Soc Nephrol 15: 504–505, 2004

    33. Schreiner GF: Почечная токсичность альбумина и других липопротеинов.Curr Opin Nephrol Hypertens 4: 369 –373, 1995

    34. Кеес-Фолтс Д., Садоу Дж. Л., Шрейнер Г. Ф.: Тубулярный катаболизм альбумина связан с высвобождением воспалительного липида. Почки Int 45: 1697–1709, 1994

    35. Arici M, Brown J, Williams M, Harris KP, Walls J, Brunskill NJ: Жирные кислоты, содержащиеся в альбумине, модулируют продукцию фибронектина проксимальными канальцевыми клетками: роль протеинкиназы C.Трансплантация циферблата нефрола 17: 1751 –1757, 2002

    36. Kamijo A, Kimura K, Sugaya T, Yamanouchi M, Hase H, Kaneko T, Hirata Y, Goto A, Fujita T., Omata M: свободные жирные кислоты мочи, связанные с альбумином, усугубляют тубулоинтерстициальное повреждение. Почки Int 62: 1628–1637, 2002

    37. Thomas ME, Harris KPG, Walls J, Furness PN, Brunskill NJ: Жирные кислоты усугубляют тубулоинтерстициальное повреждение при протеинурии с перегрузкой белком.Am J Physiol Renal Physiol 283: F640 –F647, 2002

    38. van Timmeren MM, Bakker SJ, Stegeman CA, Gans RO, van Goor H: Добавление олеиновой кислоты к делипидированному альбумину бычьей сыворотки усугубляет повреждение почек при экспериментальном нефрозе с перегрузкой белков. Трансплантат Nephrol Dial 20: 2349–2357, 2005

    39. Wolff NA, Abouhamed M, Verroust PJ, Thevenod F: мегалин-зависимая интернализация кадмий-металлотионеина и цитотоксичность в культивируемых клетках проксимальных канальцев почек.J Pharmacol Exp Ther 318: 782–791, 2006

    40. Peruzzi L, Trusolino L, Amore A, Gianoglio B, Cirina P, Basso G, Emancipator SN, Marchisio PC, Coppo R: Тубулоинтерстициальные реакции при прогрессировании гломерулярных заболеваний: Альбуминурия модулирует интегрин альфа v бета 5. Почки Int 50: 1310–1320, 1996

    41. Klisic J, Zhang J, Nief V, Reyes L, Moe OW, Ambuhl PM: Альбумин регулирует обменник Na + / H + 3 в клетках OKP.J Am Soc Nephrol 14: 3008 –3016, 2003

    42. Накадзима Х, Такенака М., Каймори Дж-Й, Нагасава Ю., Косуги А., Кавамото С., Имаи Е., Хори М., Окубо К. Профиль экспрессии генов проксимальных канальцев почек, регулируемый протеинурией. Почки Инт 61: 1577 –1587, 2002

    43. Kaimori JY, Takenaka M, Nakajima H, Hamano T, Horio M, Sugaya T, Ito T, Hori M, Okubo K, Imai E: индукция бета-фактора созревания глии в клетках проксимальных канальцев приводит к уязвимости к окислительному повреждению через путь p38 и изменения активности антиоксидантных ферментов.J Biol Chem 278: 33519 –33527, 2003

    44. Бертон С.Дж., Комб С., Уоллс Дж., Харрис К.П.: Секреция хемокинов и цитокинов эпителиальными клетками канальцев человека в ответ на белки. Трансплантация циферблата нефрола 14: 2628 –2633, 1999

    45. Занди-Неджад К., Эдди А.А., Глассок Р.Дж., Бреннер Б.М.: Почему протеинурия является зловещим биомаркером прогрессирующего заболевания почек? Почки Int Suppl 92: S76 –S89, 2004

    46. Gekle M: ​​Транспорт альбумина почечными канальцами.Annu Rev Physiol 67: 573–594, 2005

    47. Biemesderfer D: Регулируемый внутримембранный протеолиз мегалина: связывание белка в моче и регуляции генов в проксимальных канальцах? Почки Инт 69: 1717 –1721, 2006

    48. Birn H, Christensen EI: Поглощение альбумина почками в физиологии и патологии. Почки Инт 69: 440–449, 2006

    49. Zou Z, Chung B, Nguyen T, Mentone S, Thomson B, Biemesderfer D: связывание рецепторно-опосредованного эндоцитоза и клеточной передачи сигналов: данные о регулируемом внутримембранном протеолизе мегалина в проксимальных канальцах.J Biol Chem 279: 34302–34310, 2004

    50. Drumm K, Gassner B, Silbernagl S, Gekle M: ​​Ингибирование суперсета Na + / H суперсета + обмена снижает индуцированную альбумином активацию NF-kappaB в клеточных линиях проксимальных канальцев почек (клетки OK и LLC-PK1). Eur J Med Res 6: 422–432, 2001

    51. Haymann JP, Levraud JP, Bouet S, Kappes V, Hagege J, Nguyen G, Xu Y, Rondeau E, Sraer JD: Характеристика и локализация неонатального рецептора Fc в почках взрослого человека.J Am Soc Nephrol 11: 632–639, 2000

    52. Braun MC, Reins RY, Li TB, Hollmann TJ, Dutta R, Rick WA, Teng BB, Ke B. Экспрессия рецептора C3a в почках и функциональные ответы первичных эпителиальных клеток проксимальных канальцев человека. J Immunol 173: 4190–4196, 2004

    53. Kikuchi H, Kawachi H, Ito Y, Matsui K, Nosaka H, ​​Saito A, Orikasa M, Arakawa M, Shimizu F: тяжелая протеинурия, сохраняющаяся в течение 6 месяцев, вызывает повреждение эпителиальных клеток канальцев и инфильтрацию клеток у крыс, но не прогрессирует интерстициальный фиброз.Трансплантация циферблата нефрола 15: 799–810, 2000

    54. Remuzzi G, Bertani T: Патофизиология прогрессирующих нефропатий. N Engl J Med 339: 1448–1456, 1998

    55. Eddy AA, Giachelli CM: Почечная экспрессия генов, которые способствуют интерстициальному воспалению и фиброзу у крыс с протеинурией, вызванной перегрузкой белков. Почки Int 47: 1546–1557, 1995

    56. Gomez-Garre D, Largo R, Tejera N, Fortes J, Manzarbeitia F, Egido J: Активация ядерного фактора kappaB в эпителиальных клетках канальцев крыс с интенсивной протеинурией: роль ангиотензина II и эндотелина-1.Гипертония 37: 1171–1178, 2001

    57. Shimizu H, Maruyama S, Yuzawa Y, Kato T, Miki Y, Suzuki S, Sato W, Morita Y, Maruyama H, Egashira K, Matsuo S: генная терапия с антимоноцитарным хемоаттрактантным протеином-1 ослабляет повреждение почек, вызванное белком -перегрузочная протеинурия. J Am Soc Nephrol 14: 1496–1505, 2003

    58. Abbate M, Zoja C, Corna D, Capitanio M, Bertani T, Remuzzi G: при прогрессирующих нефропатиях перегрузка канальцевых клеток отфильтрованными белками переводит дисфункцию клубочковой проницаемости в клеточные сигналы интерстициального воспаления.J Am Soc Nephrol 9: 1213–1224, 1998

    59. Donadelli R, Abbate M, Zanchi C, Corna D, Tomasoni S, Benigni A, Remuzzi G, Zoja C: трафик белков активирует передачу сигналов гена NF-kappaB и способствует MCP-1-зависимому интерстициальному воспалению. Am J Kidney Dis 36: 1226–1241, 2000

    60. Kramer AB, Ricardo SD, Kelly DJ, Waanders F, van Goor H, Navis G: Модуляция остеопонтина при индуцированном протеинурией почечном интерстициальном фиброзе.Дж. Патол 207: 483–492, 2005

    61. Eardley KS, Zehnder D, Quinkler M, Lepenies J, Bates RL, Savage CO, Howie AJ, Adu D, Cockwell P: Взаимосвязь между альбуминурией, MCP-1 / CCL2 и интерстициальными макрофагами при хронической болезни почек. Почки Инт 69: 1189–1197, 2006

    62. Mezzano SA, Droguett MA, Burgos ME, Ardiles LG, Aros CA, Caorsi I, Egido J: сверхэкспрессия хемокинов, фиброгенных цитокинов и миофибробластов при мембранозной нефропатии человека.Почки Инт 57: 147–158, 2000

    63. Mezzano SA, Barria M, Droguett MA, Burgos ME, Ardiles LG, Flores C, Egido J: Тубулярная активация NF-kappaB и AP-1 при протеинурии почек у человека. Почки Int 60: 1366–1377, 2001

    64. Mezzano S, Aros C, Droguett A, Burgos ME, Ardiles L, Flores C, Schneider H, Ruiz-Ortega M, Egido J: активация NF-kappaB и сверхэкспрессия регулируемых генов при диабетической нефропатии человека.Пересадка циферблата нефрола 19: 2505–2512, 2004

    65. Chow F, Ozols E, Nikolic-Paterson DJ, Atkins RC, Tesch GH: Макрофаги при диабетической нефропатии 2 типа у мышей: корреляция с диабетическим состоянием и прогрессирующим повреждением почек. Почки Инт 65: 116 –128, 2004

    66. Чоу Ф.Й., Николич-Патерсон Д.Д., Озолс Э., Аткинс Р.К., Роллин Б.Дж., Теш Г.Х .: Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 способствует развитию диабетического поражения почек у мышей, получавших стрептозотоцин.Почки Инт 69: 73–80, 2006

    67. Rangan GK, Wang Y, Tay Y-C, Harris DCH: Ингибирование активации ядерного фактора-kappaB снижает кортикальное тубулоинтерстициальное повреждение у протеинурических крыс. Почки Инт 56: 118–134, 1999

    68. Такасе О, Хирахаси Дж., Такаянаги А., Чикараиши А., Марумо Т., Одзава Й, Хаяси М., Симидзу Н., Сарута Т.: Перенос гена усеченного ИкаппаБа предотвращает тубулоинтерстициальное повреждение.Почки Инт 63: 501 –513, 2003

    69. Wu H, Wang Y, Tay YC, Zheng G, Zhang C, Alexander SI, Harris DC: ДНК-вакцинация с использованием голой ДНК, кодирующей MCP-1, и RANTES защищает от повреждения почек при адриамициновой нефропатии. Почки Инт 67: 2178–2186, 2005

    70. Андерс HJ, Ниничук В., Шлондорф Д.: Прогрессирование болезни почек: блокирование рекрутирования лейкоцитов антагонистами хемокиновых рецепторов CCR1.Почки Инт 69: 29–32, 2006

    71. Biancone L, David S, Della Pietra V, Montrucchio G, Cambi V, Camussi G: Активация альтернативного пути комплемента культивированными эпителиальными клетками проксимальных канальцев человека. Почки Int 45: 451–460, 1994

    72. David S, Biancone L, Caserta C, Bussolati B, Cambi V, Camussi G: Активация комплемента альтернативного пути индуцирует провоспалительную активность эпителиальных клеток проксимальных канальцев человека.Трансплантация циферблата нефрола 12: 51–56, 1997

    73. Номура А., Морита Ю., Маруяма С., Хотта Н., Надаи М., Ван Л., Хасегава Т., Мацуо С. Роль комплемента в остром тубулоинтерстициальном повреждении крыс с аминонуклеозидным нефрозом. Am J Pathol 151: 539–547, 1997

    74. Nangaku M, Pippin J, Couser WG: Комплекс атаки комплементарной мембраны (C5b-9) опосредует интерстициальное заболевание при экспериментальном нефротическом синдроме.J Am Soc Nephrol 10: 2323–2331, 1999

    75. Abbate M, Zoja C, Rottoli D, Corna D, Perico N, Bertani T, Remuzzi G: Антипротеинурическая терапия, предотвращая аномальный трафик белков в проксимальных канальцах, устраняет белковое и комплемент-зависимое интерстициальное воспаление при экспериментальном заболевании почек. J Am Soc Nephrol 10: 804–813, 1999

    76. Nangaku M, Pippin J, Couser WG: C6 опосредует хроническое прогрессирование тубулоинтерстициального повреждения у крыс с остаточными почками.J Am Soc Nephrol 13: 928–936, 2002

    77. Zhou W, Marsh JE, Sacks SH: Внутрипочечный синтез комплемента. Почки Int 59: 1227–1235, 2001

    78. Pratt JR, Basheer SA, Sacks SH: Локальный синтез компонента С3 комплемента регулирует острое отторжение почечного трансплантата. Nat Med 8: 582 –587, 2002

    79. Farrar CA, Zhou W, Lin T, Sacks SH: Локальный внесосудистый пул C3 является определяющим фактором постишемической острой почечной недостаточности.FASEB J 20: 217–226, 2006

    80. Abbate M, Corna D, Rottoli D, Zanchi C, Cassis P, Morigi M, Zoja C, Remuzzi G: Неповрежденный путь комплемента не является незаменимым при повреждении клубочков и тубулоинтерстициальной ткани, вызванном перегрузкой белком [Резюме]. J Am Soc Nephrol 15: 479A, 2004

    81. Abe K, Li K, Sacks SH, Sheerin NS: Комплекс мембранной атаки, C5b-9, регулирует экспрессию гена коллагена в эпителиальных клетках почечных канальцев.Clin Exp Immunol 136: 60–66, 2004

    82. He C, Imai M, Song H, Quigg RJ, Tomlinson S: Ингибиторы комплемента, нацеленные на проксимальный каналец, предотвращают повреждение при экспериментальном нефротическом синдроме и демонстрируют ключевую роль C5b-9. J Immunol 174: 5750–5757, 2005

    83. Abbate M, Zoja C, Rottoli D, Corna D, Tomasoni S, Remuzzi G: Клетки проксимальных канальцев способствуют фиброгенезу посредством TGF-beta1-опосредованной индукции перитубулярных миофибробластов.Почки Инт 61: 2066–2077, 2002

    84. Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C, Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G: трансформирующий фактор роста-бета1 активируется подоцитами в ответ на избыточный внутриклубочковый переход белки. Am J Pathol 161: 2179–2193, 2002

    85. Cao Z, Cooper ME: роль ангиотензина II в тубулоинтерстициальном повреждении.Семин Нефрол 21: 554–562, 2001

    86. Benigni A, Corna D, Zoja C, Longaretti L, Gagliardini E, Perico N, Coffman TM, Remuzzi G: Целенаправленная делеция рецептора ангиотензина II типа 1A не защищает мышей от прогрессирующей нефропатии перегрузочной протеинурии. J Am Soc Nephrol 15: 2666–2674, 2004

    87. Лю Ю.: Почечный фиброз: новые взгляды на патогенез и терапию.Почки Инт 69: 213–217, 2006

    88. Li JH, Zhu HJ, Huang XR, Lai KN, Johnson RJ, Lan HY: Smad7 ингибирует фиброзный эффект TGF-бета на эпителиальные клетки почечных канальцев, блокируя активацию Smad2. J Am Soc Nephrol 13: 1464–1472, 2002

    89. Lan HY, Mu W, Tomita N, Huang XR, Li JH, Zhu HJ, Morishita R, Johnson RJ: Ингибирование почечного фиброза путем переноса гена индуцибельного Smad-7 с использованием ультразвуковой микропузырьковой системы в модели UUO крысы.J Am Soc Nephrol 14: 1533–1548, 2003

    90. Klahr S: костные морфогенетические белки (BMP). Их роль в почечном фиброзе и функции почек. J Нефрол 16: 179–185, 2003

    91. Zeisberg M, Hanai J-i, Sugimoto H, Mammoto T, Charytan D, Strutz F, Kalluri R: BMP-7 противодействует TGF-b1-индуцированному переходу эпителия в мезенхиму и обращает вспять хроническое повреждение почек. Nat Med 7: 964 –969, 2003

    92. Wu MJ, Wen MC, Chiu YT, Chiou YY, Shu KH, Tang MJ: Рапамицин ослабляет односторонний фиброз почек, вызванный обструкцией мочеточника.Почки Инт 69: 2029–2036, 2006

    93. Bonegio RG, Fuhro R, Wang Z, Valeri CR, Andry C, Salant DJ, Lieberthal W: Рапамицин улучшает связанные с протеинурией тубулоинтерстициальное воспаление и фиброз при экспериментальной мембранозной нефропатии. J Am Soc Nephrol 16: 2063–2072, 2005

    94. Wolf G, Schroeder R, Ziyadeh FN, Stahl RA: Альбумин активирует рецептор трансформирующего фактора роста-бета типа II в культивируемых клетках проксимальных канальцев.Почки Инт 66: 1849 –1858, 2004

    95. Stephan JP, Mao W, Filvaroff E, Cai L, Rabkin R, Pan G: Альбумин стимулирует накопление внеклеточного матрикса в эпителиальных клетках почечных канальцев. Am J Nephrol 24: 14–19, 2004

    96. Diwakar R, Baines D, Brunskill NJ, Nash PC, Dockrell MEC: роль эндоцитоза в опосредованной альбумином секреции TGF-бета в эпителиальных клетках проксимальных канальцев (PTEC) [Резюме].J Am Soc Nephrol 16: 162A, 2005

    97. Hirschberg R, Wang S: Протеинурия и факторы роста в развитии тубулоинтерстициального повреждения и рубцевания при заболевании почек. Curr Opin Nephrol Hypertens 14: 43 –52, 2005

    98. Wang S-N, LaPage J, Hirschberg R: Роль клубочковой ультрафильтрации факторов роста в прогрессирующем интерстициальном фиброзе при диабетической нефропатии. Почки Инт 57: 1002–1014, 2000

    99. Kriz W, LeHir M: Пути к потере нефронов, начиная с гломерулярных заболеваний — идеи на животных моделях.Почки Инт 67: 404–419, 2005

    100. Gross ML, Hanke W, Koch A, Ziebart H, Amann K, Ritz E: Внутрибрюшинная инъекция белка в аксолотль: почка земноводных как новая модель для изучения тубулоинтерстициальной активации. Почки Инт 62: 51–59, 2002

    101. Эркан Э., Де Леон М., Девараджан П: Перегрузка альбумином вызывает апоптоз в клетках LLC-PK (1). Am J Physiol Renal Physiol 280: F1107 –F1114, 2001

    102. Arici M, Chana R, Lewington A, Brown J, Brunskill NJ: Стимуляция апоптоза клеток проксимальных канальцев связанными с альбумином жирными кислотами, опосредованными рецептором-γ, активированным пролифератором пероксисом.J Am Soc Nephrol 14: 17–27, 2003

    103. Иглесиас Дж., Абернети В.Е., Ван З., Либерталь В., Кох Дж. С., Левин Дж. С.: Альбумин является основным сывороточным фактором выживания почечных канальцевых клеток и макрофагов за счет очистки АФК. Am J Physiol 277: F711 –F722, 1999

    104. Lee EM, Pollock CA, Drumm K, Barden JA, Poronnik P: Влияние патофизиологических концентраций альбумина на активность NHE3 и пролиферацию клеток в первичных культурах клеток проксимальных канальцев человека.Am J Physiol Renal Physiol 285: F748 –F757, 2003

    105. Morais C, Westhuyzen J, Metharom P, Healy H: белки плазмы с высоким молекулярным весом индуцируют апоптоз и экспрессию Fas / FasL в клетках проксимальных канальцев человека. Трансплантация циферблата нефрола 20: 50 –58, 2005

    106. Tejera N, Gomez-Garre D, Lazaro A, Gallego-Delgado J, Alonso C, Blanco J, Ortiz A, Egido J: стойкая протеинурия активирует рецептор ангиотензина II типа 2 и вызывает апоптоз в клетках проксимальных канальцев.Am J Pathol 164: 1817–1826, 2004

    107. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi A, Corna D, Remuzzi G: Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента предотвращает разъединение клубочков и атрофию при пассивном нефрите Хеймана, эффект, не наблюдаемый с антагонистом кальция. Am J Pathol 159: 1743–1750, 2001

    108. Эркан Э., Гарсия С.Д., Паттерсон Л.Т., Мишра Дж., Мицнефес М.М., Каскель Ф.Дж., Девараджан П.Индукция апоптоза почечных канальцевых клеток при фокальном сегментарном гломерулосклерозе: роль протеинурии и Fas-зависимых путей.J Am Soc Nephrol 16: 398–407, 2005

    109. Nath KA, Hostetter MK, Hostetter TH: Патофизиология хронического тубулоинтерстициального заболевания у крыс: Взаимодействие пищевой кислотной нагрузки, аммиака и компонента C3 комплемента. J Clin Invest 76: 667–675, 1985

    Протеинурия у собак — Техасская ветеринарно-медицинская диагностическая лаборатория A&M

    Протеинурия у собак

    Нэнси Кей, DVM, и Pet Health Network подготовили обучающий материал о протеинурии у собак, заболевании, которое мы в Техасской ветеринарно-медицинской диагностической лаборатории (TVMDL) диагностируем.


    БЕЛКА МОЧИ У СОБАК

    Протеинурия определяется как наличие избытка белка в моче. Обычно в моче собак может быть следовое количество белка. Это маленькие белковые частицы, достаточно крошечные, чтобы проходить через поры клубочков (микроскопические фильтрующие элементы почек). Клубочки предотвращают попадание альбумина и других более крупных белковых частиц в мочу.

    Обнаружение чрезмерного количества белка в моче собаки требует исследования для определения основной причины.Чем раньше будет устранена причина протеинурии, тем больше вероятность положительного исхода.

    Причины протеинурии у собак

    Потенциальные источники избыточного количества белка в моче включают все различные структуры мочевыводящих путей. Белок также может происходить из частей половых путей, которые анатомически связаны с мочевыводящими путями (предстательная железа, матка, влагалище). Забор мочи непосредственно из мочевого пузыря с помощью иглы (цистоцентез) может помочь уменьшить загрязнение при выходе мочи из организма.

    К наиболее частым причинам протеинурии относятся:

    • Инфекция
    • Воспаление, например, вызванное камнями, полипами или опухолями
    • Кровотечение
    • Гломерулярная болезнь
    • Большое количество белка в кровотоке (гемоглобин, глобулин, миоглобин), в результате чего избыток белка попадает в мочу

    Симптомы протеинурии у собак

    Протеинурия сама по себе не вызывает никаких симптомов.Когда симптомы действительно возникают, они обычно вызваны основной причиной этого расстройства. Например, , когда протеинурия вызвана инфекцией мочевого пузыря, симптомы обычно включают:

    • Частое мочеиспускание
    • Напряжение при мочеиспускании / невозможность мочеиспускания
    • Кровь в моче
    • Необычный запах мочи

    Протеинурия, вызванная гломерулярным заболеванием, часто приводит к хроническому заболеванию почек, при этом могут наблюдаться следующие симптомы:

    Диагностика протеинурии у собак

    Первый шаг — документальное подтверждение протеинурии.Это начинается с анализа мочи. В соответствующих образцах мочи количество потерянного белка будет измерено с помощью комбинации тестов, рекомендованных вашим ветеринаром.

    При уточнении основной причины протеинурии, в дополнение к тщательному физическому обследованию , диагностические шаги могут включать:
    Полный анализ крови (ОАК)
    Профиль химического анализа крови
    Посев мочи
    Исследование инфекционных заболеваний
    УЗИ брюшной полости
    Измерение артериального давления
    Для точного диагноза гломерулярной болезни требуется биопсия почки.Это можно сделать с помощью хирургического вмешательства, лапароскопии или под контролем УЗИ. Какой бы метод ни использовался, взятие биопсии почки может вызвать серьезные осложнения. Биопсии почки всегда должно предшествовать вдумчивое обсуждение с ветеринаром рисков и преимуществ. Щелкните здесь, чтобы узнать о гломерулярной болезни.

    Лечение и прогноз протеинурии у собак

    Как лечение протеинурии, так и прогноз, связанный с этим расстройством, сильно различаются в зависимости от основной причины.Например, инфекция нижних мочевыводящих путей обычно проходит курсом антибиотиков, и прогноз отличный. Некоторые собаки с гломерулярным заболеванием положительно реагируют на лечение, а другие — нет. Долгосрочный прогноз рака мочевыводящих путей обычно весьма неблагоприятен.

    Следует ли проверять вашу собаку на протеинурию?

    Даже если ваша собака выглядит полностью здоровой, проверка протеинурии имеет смысл в следующих ситуациях:

    Вопросы к ветеринару
    Какова причина протеинурии моей собаки?
    Какие варианты лечения?
    Каков прогноз?
    Каким образом моя собака будет находиться под постоянным наблюдением?
    Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения, вы всегда должны посетить или позвонить своему ветеринару — они являются вашим лучшим помощником для обеспечения здоровья и благополучия ваших питомцев.


    В дополнение к информации, приведенной в статье доктора Кея, рассмотрите возможность тестирования на соотношение белка в моче и креатинина.

    «Определение соотношения протеина и креатинина в моче — лучший тест для измерения того, сколько протеина фактически теряется через почки на одноразовом образце мочи», — сказала Джуди Акинс, доктор философии, помощник главы секции клинической патологии TVMDL. .

    Другие варианты диагностики включают:

    ТЕСТ: Полный анализ крови (CBC) — Companion
    ОБРАЗЕЦ: 1.0 мл ЭДТА или гепаринизированной цельной крови, 1-2 предметных стекла, высушенных на воздухе.
    СТОИМОСТЬ: Клиенты TVMDL в штате, 12 долларов США; клиенты из других штатов, $ 14
    ОБРАТНЫЙ ПЕРИОД: выполняется с понедельника по пятницу в Амарилло и Колледж-Стейшн с результатами в течение одного дня.

    ТЕСТ: Профиль химии мелких животных (профиль химии крови)
    ОБРАЗЕЦ: 0,5 мл сыворотки или 0,5 мл плазмы с гепарином лития
    СТОИМОСТЬ: Клиенты TVMDL в штате, 16 долларов США; клиенты из других штатов, $ 18
    ОБРАТНЫЙ ПЕРИОД: выполняется с понедельника по пятницу в Амарилло и Колледж-Стейшн с результатами в течение одного дня.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.