Нейробиологи впервые предотвратили трансформацию прионов в патогенную форму

Нейробиологи впервые точно определили переходные конформации процесса трансформации нормальных прионных белков в патологическую форму. Ученые также смогли остановить этот процесс в чашке Петри с помощью антител, направленных на выявленный участок белка, с которого начинается неправильное свертывание. Это открытие прокладывает путь к потенциальным методам лечения прионных заболеваний. Статья опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Прионы — это белковые инфекционные агенты, скрученные в патогенную форму. Прионы могут инициировать неправильное скручивание других встречающихся им белков нормальной формы. Они вызывают каскад неправильной свертки, образуют скопления и деформируют клетки, в которых находятся. Обычно прионы поражают клетки мозга и вызывают в нем необратимые повреждения. 

Наиболее известные из прионных заболеваний — болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь каннибалов куру («смеющаяся смерть»), синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, которые поражают человека, а также бычья губчатая энцефалопатия («коровье бешенство») и «почесуха» овец. Все эти заболевания имеют нейродегенеративный характер, неизлечимы и приводят к смерти.

Обычно прионные заболевания развиваются спонтанно и связаны с наследственными генетическими мутациями. В редких случаях прионные белки могут передаваться через пищу, кровь или хирургические инструменты. В своей здоровой форме прионные белки участвуют в поддержании миелина на периферических нервах, а также в модуляции кальция, восприятии меди и долгосрочной потенциации. В то время как и нормальная, и патогенная версии прионного белка уже были детально описаны, промежуточный этап трансформации оставался неизученным из-за нестабильности переходной формы свертывания, которая создавала барьеры для изучения ее молекулярной структуры.

Исследовательская группа из Имперского колледжа Лондона во главе с профессором Максимо Санс-Эрнандесом (Máximo Sanz-Hernández) изучила эту промежуточную конформацию молекулы белка и обнаружила место в структуре приона, откуда он начинал сворачиваться в патогенную форму. Команда ученых работала с мутантной версией прионного белка

T183A huPrP

, который обнаруживается у людей с наследственными прионными заболеваниями. С помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса в сочетании с вычислительным анализом исследователи выявили места молекулы белка, в которых происходят конформационные изменения, а также возможные переходные конформации молекулы.

Оказалось, что мутация в генетической последовательности носителей наследственных прионных заболеваний вызывает незначительное нарушение вторичной структуры белка. Это изменение дестабилизирует белок и провоцирует конформационный переход между нормальной и промежуточной формами молекулы. Моделирование динамики возможных конформационных переходов молекулы приона показало, что мутантная версия белка в физиологических условиях имеет тенденцию накапливаться в патогенной форме

T183A huPrP^Sc

.

Чтобы подтвердить ключевую роль образования промежуточной конформации белка в процессе неправильного свертывания, группа Максимо Санс-Эрнандеса воспользовалась моноклональными антителами

POM Abs

, произведенными командой из Цюрихского университета. Эти антитела специфически связывались с прионным белками в нормальной конформации

huPrP^C

, блокируя их переход в промежуточную конформацию. В результате, с помощью антител удалось полностью предотвратить образование патогенной конформации приона

huPrP

^Sc

в чашке Петри.

Несмотря на то, что в своей нынешней форме использованные антитела слишком большие по размеру, чтобы пройти внутрь мозга, это первое исследование, где демонстрируется, что нарушить механизм образования патологической формы прионов в принципе возможно. Открытые Максимо Санс-Эрнандесом и его командой детали молекулярных превращений прионов позволят продвинуться вперед в разработке лекарств против связанных с ними смертельных заболеваний.

Ранее ученым удавалось успешно замедлить ход прионной болезни скрейпи у мышей с помощью адресной антисмысловой терапии — метода блокировки синтез белка на этапе матричной РНК. 

Илья Гриднев

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.

Уточнен патогенез прионных заболеваний | Медичний часопис

Прионные заболевания: теории этиопатогенеза

Прионы — отдельный класс инфекционных агентов, имеющих протеиновую основу при отсутствии индивидуального генома, представленного нуклеиновыми кислотами. В исследовании, проведенном научными сотрудниками отделения нейрохирургии Клинического нейробиологического центра Университетской клиники Цюриха (Clinical Neuroscience Centre, University Hospital Zürich), Швейцария, сообщается о том, что диссеминация прионов не связана с преодолением гематоэнцефалического барьера. Новое понимание механизмов распространения прионных агентов может способствовать разработке инновационных эффективных стратегий предотвращения нейродегенеративных изменений даже после инфицирования нервных структур.

Концепция прионных заболеваний предполагает идею новой протеиновой наследственности. Преобладающее большинство прионных частиц являются патогенами. Однако их уникальность заключается в распространении без репликации индивидуальных ДНК или РНК в организме хозяина. Трансмиссивные губчатые энцефалопатии — прогрессирующие, неизменно летальные нейродегенеративные заболевания, вызванные модификациями прионного белка. К данному классу относят ряд состояний, среди которых болезнь Крейтцфельдта — Якоба, фатальная семейная бессонница, синдром Герстмана — Штраусслера — Шейнкера и другие. До настоящего времени терапия указанных заболеваний все еще не разработана, что во многом связано с необходимостью точного понимания механизма распространения прионов от места инфицирования непосредственно в структуры головного мозга.

Новый взгляд на пути трансмиссии прионов

Ранее было известно о том, что прионы, присутствуя в крови, могут проникать через гематоэнцефалический барьер напрямую в ткани мозга. Однако исходным тезисом нового исследовательского проекта послужили данные о возможности лимфоретикулярной прионной инвазии с последующим ретроградным переносом патогенных частиц через периферические нервы. В новом проекте ученые Цюрихс­кого университета (Zürich University), Швейцария, сосредоточили внимание на исследовании возможностей диссеминации прионных частиц в организме и проникновения их в ткани головного мозга непосредственно через кровеносные сосуды.

Исследование проводили в группе лабораторных мышей с генетически модифицированными структурами гематоэнцефалического барьера. Однако, оценив профиль выживаемости животных основной и контрольной групп, не выявили достоверной разницы между изучаемыми показателями. В частности, продемонстрировано, что проницаемость структур гематоэнцефалического барьера может не иметь взаимосвязей с началом активного патологического процесса даже в случаях парентерального внедрения. Это позволило авторам выдвинуть предположение о том, что скорость преодоление прионами гематоэнцефалического барьера может не влиять на особенности патогенеза. Исходя из полученной информации, прионы, вероятно, проникают в структуры головного мозга, подобно рабдовирусам и герпесвирусам.

Выводы

Таким образом, результаты исследований на животных с моделированным проницаемым гематоэнцефалическим барьером расширяют понимание вопроса о диссеминации прионов с периферии в ткани головного мозга, указывая на отсутствие прямого перехода через гематоэнцефалический барьер. Комментируя важность работы, авторы пришли к заключению, что, помимо значимости базового понимания прионной нейроинвазии, новая информация может послужить основой для будущей разработки стратегий эффективной постконтактной профилактики прионных заболеваний, предотвращающей развитие нейродегенеративных изменений даже после экстраневрального инфицирования.

Наталья Савельева-Кулик

Прионные болезни | Johns Hopkins Medicine

Прионные болезни | Медицина Джона Хопкинса

Что такое прионные болезни?

Прионные болезни включают несколько состояний. Прион — это тип белка, который может вызывать аномальное сворачивание нормальных белков в мозге. Прионные болезни могут поражать как людей, так и животных и иногда передаются человеку через зараженные мясные продукты. Наиболее распространенной формой прионной болезни, поражающей людей, является болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ).

Прионные болезни встречаются редко. Ежегодно в США регистрируется около 300 случаев. Человек может унаследовать это состояние, и в этом случае оно называется семейной БКЯ. С другой стороны, спорадическая БКЯ развивается внезапно без каких-либо известных факторов риска. Большинство случаев CJD являются спорадическими и, как правило, поражают людей в возрасте около 60 лет. Приобретенная CJD вызывается контактом с инфицированной тканью во время медицинской процедуры, такой как трансплантация роговицы. Симптомы CJD (см. ниже) быстро приводят к тяжелой инвалидности и смерти. В большинстве случаев смерть наступает в течение года.

Вариант CJD. Это инфекционный тип заболевания, связанный с «коровьим бешенством». Употребление в пищу больного мяса может вызвать заболевание у людей. Мясо может вызвать аномальное развитие нормального человеческого прионного белка. Этот тип заболевания обычно поражает молодых людей.

Вариабельно чувствительная к протеазе прионопатия (VPSPr). Тоже встречается крайне редко, похож на БКЯ, но белок менее чувствителен к пищеварению. Это более вероятно, чтобы поразить людей в возрасте около 70 лет, у которых есть семейный анамнез деменции.

Герстманн- Болезнь Штрейсслера-Шейнкера (БШС). Чрезвычайно редко, но возникает в более раннем возрасте, обычно около 40 лет.

Куру. Это заболевание наблюдается в Новой Гвинее. Это вызвано употреблением в пищу ткани человеческого мозга, зараженной инфекционными прионами. Из-за возросшей осведомленности о болезни и о том, как она передается, куру теперь встречается редко.

Бессонница со смертельным исходом (FI). Редкое наследственное заболевание, вызывающее проблемы со сном. Существует также спорадическая форма заболевания, которая не передается по наследству.

Что вызывает прионовую болезнь?

Прионные болезни возникают, когда нормальный прионный белок, обнаруженный на поверхности многих клеток, становится аномальным и скапливается в мозге, вызывая повреждение головного мозга. Это аномальное накопление белка в мозгу может вызвать ухудшение памяти, изменения личности и трудности с движением. Специалисты до сих пор мало что знают о прионных болезнях, но, к сожалению, эти расстройства, как правило, смертельны.

Кто подвержен риску прионных заболеваний?

Факторы риска прионной болезни включают:

• Семейный анамнез прионной болезни
• Употребление в пищу мяса, зараженного «коровьим бешенством»
• Заражение при получении зараженной роговицы или от зараженного медицинского оборудования

Каковы симптомы прионных болезней?

Симптомы прионных болезней включают:

• Быстро развивающееся слабоумие
• Трудности при ходьбе и изменения походки
• Галлюцинации
• Ригидность мышц
• Путаница
• Усталость
• Трудно говорить

Как диагностируются прионные болезни?

Прионные заболевания подтверждаются взятием образца мозговой ткани во время биопсии или после смерти. Медицинские работники, однако, могут провести ряд тестов до того, как диагностировать прионные заболевания, такие как CJD, или исключить другие заболевания с похожими симптомами. Прионные заболевания следует подозревать у всех людей с быстро прогрессирующей деменцией.

Исследования включают:

• МРТ (магнитно-резонансную томографию) сканирование головного мозга
• Образцы жидкости из спинного мозга (спинномозговая пункция, также называемая люмбальной пункцией)
• Электроэнцефалограмма, которая анализирует мозговые волны; этот безболезненный тест требует размещения электродов на коже головы
• Анализы крови
• Неврологические и визуальные осмотры для выявления повреждений нервов и потери зрения

Как лечат прионные болезни?

Прионные болезни нельзя вылечить, но некоторые лекарства могут помочь замедлить их развитие. Медицинское управление направлено на то, чтобы люди с этими заболеваниями оставались в максимально возможной безопасности и комфорте, несмотря на прогрессирующие и изнурительные симптомы.

Можно ли предотвратить прионные заболевания?

Надлежащая очистка и стерилизация медицинского оборудования могут предотвратить распространение болезни. Если у вас есть или может быть CJD, не жертвуйте органы или ткани, включая ткани роговицы.
Новые правила обращения с коровами и их кормления могут помочь предотвратить распространение прионных болезней.

Жизнь с прионными заболеваниями

По мере прогрессирования прионных заболеваний людям с этими заболеваниями обычно требуется помощь в уходе за собой. В некоторых случаях они могут оставаться в своих домах, но в конечном итоге им может потребоваться переехать в учреждение по уходу.

Ключевые моменты прионных болезней

• Прионные болезни очень редки.
• Симптомы могут быстро прогрессировать, требуя ежедневной помощи.
• Прионные болезни всегда смертельны.

Дальнейшие действия

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от посещения вашего поставщика медицинских услуг:

• Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
• Перед посещением запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
• Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задавать вопросы и помнить, что говорит вам ваш врач.
• При посещении запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш врач.
• Знайте, почему прописывается новое лекарство или лечение и как оно вам поможет. Также знайте, каковы побочные эффекты.
• Спросите, можно ли вылечить ваше состояние другими способами.
• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
• Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство или не пройдете тест или процедуру.
• Если у вас запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель визита.
• Знайте, как вы можете связаться со своим поставщиком медицинских услуг, если у вас есть вопросы.

Связанные

• Инфекционные болезни

  Полиомиелит (полиомиелит)

• Мозг, нервы и позвоночник

  Первично-прогрессирующий рассеянный склероз

• Головной мозг, нервы и позвоночник

  Неразорвавшиеся аневризмы головного мозга

Похожие темы

Прионные болезни | Институт мозга

Прионные заболевания представляют собой чрезвычайно редкую группу заболеваний, которые повреждают ткани и функции мозга и нервной системы. Они вызывают симптомы, которые быстро ухудшаются. В Институте мозга OHSU мы предлагаем:

• Команда из квалифицированных специалистов , которые могут лечить симптомы и оказывать поддержку вам и вашей семье.
• Лекарства, в том числе расслабляющие мышцы и противосудорожные препараты .
• Координация с нашими поставщиками паллиативной помощи и социальных услуг для помощи пациентам и их семьям .

Понимание прионных болезней

Что такое прионные болезни?

Аномальные белки:  Прионные заболевания возникают, когда прионный белок, обнаруженный по всему телу, начинает складываться в аномальную трехмерную форму.

Эффекты:  Поврежденный прионовый белок разрушает клетки мозга, что приводит к быстрому ухудшению мышления и рассуждений. Пациенты также могут испытывать:

• Непроизвольные движения мышц
• Путаница
• Трудности при ходьбе
• Изменения настроения

Прионные болезни из-за того, что они вызывают губчатые отверстия в тканях головного мозга, также называются трансмиссивными губкообразными энцефалопатиями. Они не излечимы, хотя симптомы можно лечить.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, или CJD, является наиболее распространенной прионной болезнью. Он быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу, обычно в течение года.

Неизвестно:  Многое о прионной болезни неизвестно. Многие клетки, включая клетки головного мозга, имеют на своей поверхности нормальные формы прионного белка. Ученые не понимают ни его нормальной функции, ни того, что заставляет его деформироваться.

Заболевания поражают как людей, так и животных. Они могут распространяться между людьми и животными, но не от одного человека к другому.

Кто болеет прионными заболеваниями?

Причина большинства случаев неизвестна, хотя семейный анамнез является фактором риска. Очень небольшое число случаев было связано с употреблением в пищу мяса, зараженного губчатой ​​энцефалопатией крупного рогатого скота, широко известной как «коровье бешенство», и с зараженным медицинским оборудованием.

Некоторые исследователи считают, что болезнь Крейтцфельдта-Якоба вызывает необычный «медленный вирус» или другой организм. Однако им не удалось выделить какой-либо организм у людей с этим заболеванием.

Насколько редки прионные заболевания?

Прионные болезни встречаются крайне редко. Спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба составляет около 85 процентов всех случаев и поражает, по оценкам, одного человека на миллион во всем мире в год. Это означает 320 новых случаев в год в Соединенных Штатах.

Симптомы

Симптомы могут быстро прогрессировать. Они могут включать:

• Быстро развивающееся слабоумие
• Трудности при ходьбе и изменения походки
• Изменения личности и нарушение памяти
• Депрессия
• Ригидность мышц
• Путаница
• Усталость
• Трудно говорить

Типы прионных болезней

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба имеет несколько форм:

• Спорадическая БКЯ  развивается спонтанно без известной причины, обычно у людей в возрасте от 60 до 65 лет.
• Семейный CJD  возникает у людей, унаследовавших генную мутацию от родителей. На его долю приходится от 10 до 15 процентов случаев. Некоторые генетические типы появляются у людей в возрасте от 20 до 40 лет.
• Приобретенный CJD , включая вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба, или vCJD, возникает в результате воздействия внешнего источника аномального прионного белка. На эти формы прионной болезни приходится около 1% случаев CJD. Наиболее распространенными источниками, но все они крайне редки, являются:
  • Употребление в пищу мяса, зараженного губчатой ​​энцефалопатией крупного рогатого скота
  • Инфекция при получении контаминированных роговиц
  • Заражение от зараженного медицинского оборудования

Другими редко встречающимися формами прионной болезни являются:

• Вариабельная протеазо-чувствительная прионопатия, похожая на БКЯ, но с большей вероятностью поражающая людей в возрасте около 70 лет, имеющих деменцию в семейном анамнезе.
• Семейная фатальная бессонница, поражающая область мозга, отвечающую за сон.
• Куру, распространяющийся при каннибализме или другом контакте с тканями инфицированных людей.
• Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, прогрессирующее заболевание головного мозга, которое почти всегда передается по наследству.

Прионные болезни животных включают:

• Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, также называемая коровьим бешенством; это единственный тип, который может передаваться людям.
• Хроническая истощающая болезнь
• Скрепи
• Трансмиссивная энцефалопатия норок
• Губчатая энцефалопатия кошек
• Губчатая энцефалопатия копытных (встречается у оленей и родственных им животных)

Диагностика

Прионные заболевания обычно можно подтвердить только путем взятия образца ткани головного мозга во время биопсии или после смерти.

Обследования на болезнь Крейтцфельдта-Якоба включают:

• Обследования для выявления изменений в функционировании мозга и зрении.
• Спинномозговая пункция (также называемая люмбальной пункцией) для забора образца спинномозговой жидкости, жидкости, омывающей головной и спинной мозг. В жидкости могут быть обнаружены белковые структуры, которые могут указывать на наличие CJD или более распространенных причин деменции.
• Электроэнцефалограмма, или ЭЭГ, для записи электрической картины мозга. Пациенты с CJD и vCJD демонстрируют аномальную картину.
• Магнитно-резонансная томография или МРТ может выявить структуры мозга, указывающие на БКЯ.

Лечение

В Институте мозга OHSU мы занимаемся лечением симптомов и предлагаем поддержку семьям, справляющимся с CJD.

• Лекарства, расслабляющие мышцы, и противосудорожные препараты могут облегчить состояние.
• Лекарства, стабилизирующие настроение, могут помочь при раздражительности или изменениях настроения.
• Наши специалисты в области паллиативной помощи и социальных услуг могут помочь пациентам и их семьям справиться с комфортом и другими проблемами.