Прионовые болезни

Прионовые болезни

Прионовые болезни – это прогрессирующие нейродегенеративные заболевания с летальным исходом. Механизм возникновения прионовых болезней изучен не до конца, однако в настоящее время считается, что заболевание развивается при накоплении в клетках центральной нервной системы избыточного количества патологического прионного белка.

Прионовые болезни встречаются очень редко – ежегодно регистрируется один случай на миллион человек. На данный момент известны 5 разновидностей этой патологии – спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба, новый вариант болезни Крейцфельда-Якоба, куру, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера и фатальная семейная инсомния. Наиболее широко распространена спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба.

Болезнь может возникать попадании в организм патологического прионного белка извне (от человека или животного), иметь наследственную природу или возникать спонтанно как следствие генетических аномалий de novo. Течение определенных вариантов зависит от типа прионного белка. Инкубационный период может достигать 15 лет. Продолжительность жизни пациентов с прионными болезнями чаще всего составляет около года, реже – чуть более двух лет. Лечениесимптоматическое.

Синонимы русские

Трансмиссивная губчатая энцефалопатия.

Синонимы английские

Human prion diseases, transmissible spongiform encephalopathies, TSE.

Симптомы

Симптомыпатологии могут возникнуть в период от полугода до 10-15 лет после заражения. Проявления болезни могут развиваться постепенно, с неспецифических симптомов – бессонницы, вялости, апатии, заторможенности. В ряде случаев болезнь начинается внезапно и может напоминать делирий. Наиболее частыми проявлениями прионовых болезней являются:

• Прогрессирующая деменция
• Нарушение зрения
• Нарушение координации
• Нарушение речи
• Тремор
• Ригидность мышц
• Миоклонии
• Депрессия
• Тревожность
• Эмоциональная лабильность

Все проявления прионных болезней неуклонно прогрессирую, приводя в конечных стадиях болезни к акинетическому мутизму и коме.

Общая информация о заболевании

Прионные болезни встречаются как у человека, так и среди животных. Патогенез прионных болезней связывают с накоплением в организме патологического прионного белка. Прионный белок в норме присутствует в клетках организма животных и человека – это так называемый нормальный прионный белок. Он находится в наибольших количествах в нейронах и частично в клетках лимфоидной ткани. Прионный белок устойчив к высоким температурам, радиации, действию протеаз и химических веществ – алкоголя, формалина и других. Функции прионных белков неизвестны. Информация о структуре этих полипептидов закодирована в коротком плече 20 хромосомы у человека.

При изменении конфигурации нормальный прионный белок может превращаться в патологический. Патологический прионный белок, в свою очередь, способен запускать механизм преобразования нормального прионного белка в патологическую форму. Патологический прионный белок может возникать в организме спонтанно. В некоторых случаях накопление патологического прионного белка связано с наследственными генетическими нарушениями. На данный момент известно порядка 30 вариантов генетических нарушений, в результате которых меняется структура прионного белка. В ряде случае прионные болезни носят инфекционную природу. Это означает, что патологический прионный белок может попасть в организм человека извне – при пересадке роговицы, твердой мозговой оболочки, нейрохирургических операциях. В данном случае большое значение имеет устойчивость прионов к любым видам стерилизации. Известны случаи заражения патологоанатомов. Считается, что существует вероятность заражения человека при употреблении мяса коров, зараженных коровьим бешенством.

Несмотря на то, что часть прионных заболеваний имеет инфекционную природу, прионы отличаются от других инфекционных агентов – в их составе отсутствуют нуклеиновые кислоты (ДНК или РНК). Это осложняет процесс изучения патогенеза прионовых болезней. Известно, что накопление патологического прионового белка приводит к разрушению клеток нервной системы, мультифокальным спонгиоформным (губкоподобным) повреждениям тканей нервной системы, астроглиозу при отсутствии признаков воспалительной реакции. В связи с устойчивостью к действию протеаз, патологический прионный белок не может быть выведен из организма. Около 85 % пациентов погибают в течение года после появления первых симптомов болезни.

Кто в группе риска?

• Люди определенных профессий (медицинские работники, ветеринары, работники скотобоен, зоологи)
• Люди, перенесшие хирургические вмешательства, в том числе гемотрансфузии
• Люди, среди родственников которых были выявлены случаи наследственных прионных болезней
• Люди, употребляющие плохо термически обработанное мясо

Диагностика

К сожалению, на данный момент диагностика прионных болезней возможна лишь после возникновения клинических проявлений, то есть на этапе, когда болезнь зашла уже достаточно далеко. Раннее, пресимптоматическое выявление данной патологии невозможно. Схема диагностики прионных болезней не разработана окончательно.

Лабораторная диагностика:

• Исследование состава спинномозговой жидкости. При прионных болезнях состав спинномозговой жидкости не изменен или изменен незначительно.
• Выявление в крови патологического прионного белка методом вестерн-блоттинга.
• Исследование аутопсийного материала. Позволяет выявить признаки характерных атрофических изменений в тканях нервной системы пациента.
• Генетические исследования. Позволяют выявить аномалии в структуре генов, кодирующих прионные белки.

Инструментальная диагностика:

• Электроэнцефалография (ЭЭГ). Признаки патологических изменений в структуре головного выявляются на ЭЭГ приблизительно у половины пациентов с прионными болезнями.
• Магнитно-резонансная и компьютерная томография (МРТ и КТ). Позволяют выявить признаки атрофии коры головного мозга, расширения ликворопроводящей системы.

Лечение

Лечениетолько симптоматическое.

Профилактика

• Использование стерильных и, в определенных случаях, одноразовых хирургических инструментов, индивидуальных средств защиты
• Контроль качества мясных продуктов

Рекомендуемые анализы

что это такое, какие болезни вызывают

Инфекционные болезни могут развиваться не только из-за бактерий, вирусов и других хорошо известных врачам микроорганизмов － это ошеломляющее заявление в медицинской среде было сделано после того, как в 1982 году профессор неврологии и биохимии Стэнли Прузинер (США) обнаружил белковые соединения, способные вызывать заболевания. Открытие белков-прионов было настоящим прорывом в медицине, доказательством чему стало получение учёным Нобелевской премии в 1997 году.

Прионы: биологическая сущность, свойства, среда обитания таинственных молекул

До недавнего времени исследователи считали, что в составе любой «живой» субстанции должны быть молекулы ДНК или РНК — нуклеиновых кислот, обусловливающих способность вирусов, бактерий, грибов и прочих организмов размножаться. Однако открытие прионов полностью трансформировало это представление. Устойчивость к высоким температурам, к различным видам излучений, действию нуклеаз (ферментов, способных расщеплять нуклеиновые кислоты), отсутствие роста на питательных средах – такими необычными свойствами обладал ранее не известный возбудитель.

Белковые соединения с определённой конфигурацией, способные трансформироваться в патогенные и вызывать нейродегенеративные процессы в организме, были названы прионами. Термин «прион» (prion) предложил Стэнли Прузинер. Термин происходит от фрагментов английских слов protein (белок) и infection (инфекция). Прионы способны размножаться. Этот процесс более продолжителен по времени, чем размножение патогенных микроорганизмов, поэтому от момента попадания прионов в организм до клинических проявлений болезни может пройти несколько месяцев или лет.

Молекула приона в «нормальной» форме имеется на поверхности нервных клеток у каждого человека. Обычные молекулы белка, вступая в контакт с патологическими, сами превращаются в них, изменяя при этом собственную пространственную структуру. Что является пусковым механизмом подобной трансформации, до конца не известно. Из этого следует, что прион, выступая в роли инфекционного агента, заражает нормальные молекулы, вызывая «молекулярную эпидемию».

Токсичные белковые бляшки на клетке приводят к её гибели, а на месте погибшей клетки образуется пустота, которая заполняется жидкостью. Количество пустот в головном мозге с течением времени будет увеличиваться, пока он не превратится в «губку».

Как можно заразиться прионами?

На сегодняшний день выделяют следующие основные пути заражения инфекционным белком-прионом:

1. Трансмиссивный. В этом случае молекулы белка передаются от одного вида млекопитающего к другому — например, от инфицированной коровы или овцы человеку. Заражение происходит при употреблении в пищу мяса или молока заражённого животного, либо использовании его тканей (роговицы, препаратов крови и т.п.), применении во время оперативных вмешательств биологического шовного материала.

2. Наследственный. Заболевание развивается на фоне генетической мутации, затрагивающей область 20-й хромосомы. Несмотря на слабую изученность функционирования этого участка генома, достоверно известно его участие в синтезе нормального прионного белка. В случае генных мутаций вместо здорового приона образуется патологический, а это приводит к развитию болезней.

3. Спорадический. При этом аномальный белок появляется в организме спонтанно, без видимых причин.

Вне зависимости от способа появления аномальный белок может стать причиной заражения других людей.

Прионные заболевания: особенности течения, лечения, прогноз

Отличительной особенностью болезней, вызываемых прионами, является длительный инкубационный период － от 2-3 месяцев до нескольких десятилетий. Подавляющее большинство прионных заболеваний человека являются спорадическими и имеют семейный характер наследования.

Куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, скрэпи – прионы вызывают заболевания, сопровождаемые поражением центральной нервной системы. Для них характерны такие признаки как деменция (слабоумие), зрительные и мозжечковые нарушения. При этом у больного могут отмечаться двигательные расстройства, бессонница, галлюцинации, нарушение речи.

К сожалению, эффективных методов лечения прионных болезней на сегодняшний день нет, хотя учёные пытаются предотвращать переход нормального белка в аномальный. Пациентам назначается симптоматическая терапия с использованием противосудорожных средств для облегчения страданий. Прогноз пока неутешителен, так как все вышеперечисленные заболевания завершаются летальным исходом.

Перспективы

Недостаточная изученность проблемы прионов и прионных болезней способствует углублению исследований в этой области — учёные занимаются активным поиском средств борьбы с патогенными белками. Актуальность этого вопроса растёт в связи с возможностью возникновения «прионной эпидемии», например, из-за приёма лекарственных средств животного происхождения.

Раскрытие загадочных явлений, которыми окутаны прионы, возможно, поможет в понимании ряда серьёзных биомедицинских проблем человечества.

Севиля Ибраимова

Редакция рекомендует:

Не антибиотиком единым: «киллеры» бактерий – бактериофаги
Риск на грани. Как открыли хеликобактер пилори?

идеальные убийцы и возможный ключ к бессмертию – Москва 24, 17.06.2015

Фото: M24.ru/Евгения Смолянская

За свою историю человечество сталкивалось с огромным количеством войн, эпидемий, стихийных бедствий и других катаклизмов. В XXI веке, когда с эпидемиями, казалось, было покончено, у человечества появился новый вызов – прионы. Что это такое, чем они грозят людям и почему прионами так интересуются ученые всего мира – в материале M24.ru.

Ты помнишь, как все начиналось

В двадцатые годы прошлого столетия врачи столкнулись с новым и неизведанным доселе заболеванием. Немецкий невропатолог Ганс Герхард Крейтцфельдт наблюдал в своей клинике одну пациентку – 20-летнюю девушку. На начальной стадии болезни у нее была нарушена чувствительность в руках и ногах, быстро прогрессировали расстройства памяти, нервной деятельности, больная все чаще впадала в бессознательное состояние. Через несколько месяцев девушка умерла от расстройств дыхания и сердечной деятельности. Невропатолог, который в будущем станет видным нацистским врачом и будет принимать участие в программе «Эвтаназия», задокументировал ход болезни.

Спустя несколько месяцев доктор Альфонс Мария Якоб из Гамбурга столкнулся с тремя аналогичными пациентами. Молодые люди страдали от расстройств нервной деятельности, глотания, практически не осознавали происходящее вокруг и вскоре умерли. При вскрытии Якоб увидел интересное явление, которое раньше врачам наблюдать не приходилось, – поражен у больных был только мозг. Была зафиксирована массовая гибель клеток серого вещества головного мозга, а сохранившиеся нейроны отличались необычным набуханием. Ни в одном другом органе не было зафиксировано никаких патологических изменений. В память о двух первооткрывателях заболевание получило название болезни Крейтцфельдта – Якоба.

Ссылки по теме

В те далекие годы вирусология как наука находилась еще в зачаточной стадии. Поэтому заболеванию было суждено долгое время оставаться в забвении. Этому поспособствовали Великая депрессия и Вторая мировая война. И лишь в пятидесятые годы прошлого века ученые начали активно интересоваться, что же все-таки происходит с людьми, которым не посчастливилось подхватить болезнь Крейтцфельдта – Якоба.

В то же время ученые открывают еще два заболевания, которые по своим симптомам и течению весьма и весьма напоминают описанный выше страшный недуг – куру и скрейпи. Первая болезнь была распространена среди народности форе на острове Папуа – Новая Гвинея, а вторым страдали овцы по всему миру. Но важным оказалось другое: симптомы болезней несколько отличались от болезни Крейтцфельдта – Якоба, но характер поражений был практически идентичен – образование пустот в тканях головного мозга и массовая гибель нервных клеток.

Казалось бы, все ясно. Имеется болезнь, ее вызывает какой-то вирус или бактерия, давайте разберемся, кто является возбудителем и устраним причину. Но не тут-то было! Все оказалось не так просто…

Исследования

Ученым удалось достаточно быстро установить, почему болеют папуасы. Выяснилось, что заболевают только те из них, кто участвовал в ритуальном поедании тел погибших от куру родственников. Согласно местным верованиям того времени, дети должны были обязательно отведать мозга умершего, считалось, что от этого у них прибавится ума. Неизвестно, прибавлялось ли у детей от этого ума, но все малолетние, участвовавшие в таких трапезах, обязательно оказывались зараженными куру.

Особенно масштабные исследования развернулись с агентом скрейпи. Для начала определили его размеры, они оказались стандартными для вирусов – 17–27 нанометров. После этого вирусологи всего мира стали разбираться в свойствах неизвестного возбудителя заболевания, и тут их ждали сюрпризы. Оказалось, что инфекционный агент совершенно невосприимчив к формалину, пепсину и трипсину, не реагирует на ферменты, разрушающие ДНК и РНК, устойчив к кипячению, ультрафиолетовому излучению и… проникающей радиации! С такими вирусами ученым сталкиваться еще не приходилось.

Фото: M24.ru/Александр Авилов

Больше того, возбудителя заболевания никак не удавалось увидеть в электронный микроскоп, что было уж совсем странно. В то время ученые уже умели распознавать вирусные частицы намного мельче, чем 17 нанометров, но вирус скрейпи (почесуха) так никто и не увидел – наблюдали лишь фрагменты клеточных мембран.

Еще одной интересной загадкой оказалось всякое отсутствие иммунного ответа организма больных. Организм людей, больных куру, и овец, страдавших от скрейпи, никак не реагировал на течение заболевания. При обычных болезнях, вроде гриппа и простуды, в организме увеличивается синтез интерферона (отвечает за иммунитет), что ведет к быстрому выпуску антител, которые соединяются с вирусными частицами и растворяют их. Ученые пытались обнаружить признаки хоть каких-либо антител, но потерпели неудачу.

Отчаявшиеся исследователи начали выдвигать гипотезы, что возбудителем является не вирус, а молекула полисахарида или же белка, но подтверждения эта версия так и не нашла. Ученые топтались на месте, пока в 1982 году американский невролог Стэнли Прузинер не заявил об открытии нового класса инфекционных агентов – прионах.

Что такое прион

До открытия прионов считалось, что болезни человека и животных могут вызываться исключительно живыми организмами или хотя бы вирусами, содержащими нуклеиновую кислоту. Однако все оказалось не так просто. Прион – это особый вид белка, который присутствует в любом человеческом организме.

Выяснилось, что либо под воздействием непонятных факторов, либо из-за мутаций в организме некоторых людей нормальный прионный белок, входящий в состав клеточных мембран, заменяется «неправильным». Второй вид прионного белка имеет другую структуру, вызывает гибель клеток, но самое интересное – способен самостоятельно размножаться (без каких-либо ДНК и РНК!) и менять нормальные прионы в соседних клетках на дефектные.

Таким образом, прионы оказались единственным видом инфекционных агентов, которых никак нельзя причислить к живым существам. Ведь, по своей сути, они не содержат никакой генетической информации и самостоятельно синтезируются организмом.

Естественно, исследователей заинтересовал самый главный вопрос – а зачем вообще в человеческом организме нужны прионы? В настоящее время известно уже достаточно много прионных болезней. Все они являются экстремально редкими, самая распространенная – болезнь Крейтцфельдта – Якоба – наблюдается у одного из миллиона человек. Также известно о синдроме Герстманна – Штраусслера – Шайнкера, фатальной семейной бессонице и куру. Некоторые исследователи включают в группу прионных заболеваний человека также болезнь Альперса у детей, амиотрофический лейкоспонгиоз (описан белорусскими учеными в конце прошлого века, болели работники одной из ферм) и спонгиоформный миозит (мышечное истощение).

Все эти заболевания являются смертельными, и лекарств от них пока не предложено. Но все же зачем организм синтезирует прионы? Какую он отводит роль для них?

Зачем нужны прионы?

В 70-е годы прошлого века два английских исследователя – Паттисон и Джебет – изучали на мышах действие вещества под названием купризон. В нормальных условиях оно связывает в организме ионы меди. Животным включили купризон в обязательную диету с целью посмотреть, какое действие он произведет на грызунов. И поразились! После 30 с лишним дней купризоновой диеты совершенно здоровые до этого мыши превратились в тяжелобольных. Причем все признаки заболевания полностью отвечали симптомами скрепи. Часть мышей, участвовавших в эксперименте, вскрыли и посмотрели – оказалось, что в головном мозгу животных произошли абсолютно те же изменения, что и при прионных болезнях.

Возник вопрос: а что если купризон мышам больше не давать? Попробовали – и через несколько дней грызуны выздоровели. Уже через 30 дней у них исчезли и вызванные купризоном изменения в мозговой ткани.

Спустя много лет было выяснено, что прионы весьма и весьма похожи на положительно заряженные частицы двухвалентной меди. И изменения, которые они вызывают в организме, практически идентичны. Таким образом, исследователи сделали вывод о том, что в нормальном состоянии прионы отвечают за оборот металлов, в частности меди. Но эти данные пока остаются лишь гипотезой.

Фото: ТАСС/Станислав Красильников

Еще одна группа американских исследователей принялась копать в другом направлении. Им удалось получить данные, что прионы помогают клеткам мозга прикрепляться друг к другу и участвуют в передаче сигналов внутри клетки. Это означает, что отсутствие прионов или их дефекты не позволяют клеткам мозга получать сигнал о других клеток, что ведет к развитию тяжелых нарушений в работе нервной и других систем организма.

Но самым интересным является предположение о том, что прионы участвуют в механизмах клеточного старения. Не секрет, что долгое время прионные болезни относили к группе старческих болезней, потому что вызываемые ими изменения весьма сходны с другими заболеваниями (вроде болезни Пика, Альцгеймера и других неврологических недугов). Наличие прионной инфекции как бы подталкивает организм к ускоренному старению. Естественно, это ставит очень важный вопрос: если лекарство от таких болезней будет найдено, не станет ли оно своеобразным ключом к долголетию или даже бессмертию организма? Но ответ на этот вопрос пока дать невозможно, поскольку функции прионов изучены еще недостаточно хорошо.

Способы заражения

В заключение поговорим о способах заражения. Их четыре. В первом и самом распространенном случае заболевание возникает как бы из ниоткуда. То есть жил себе человек, да вдруг взял и заболел. Этот путь возникновения болезни называется спорадическим и, кстати сказать, является наиболее распространенным. По нынешним представлениям, это происходит спонтанно под действием каких-то пока не установленных факторов.

Второй способ – наследственный. Некоторые виды болезней являются семейными и возникают из-за мутаций. В свою очередь, гены передаются потомству. Известно около 40 семей, страдающих фатальной бессоницей. Каждый десятый страдающий болезнью Крейтцфельдта – Якоба – страдает семейной формой этого заболевания.

Фото: M24.ru/Михаил Сипко

Третий способ – ятрогенный. Это означает, что заражение прионами произошло по вине медицинских работников при проведении каких-либо оперативных вмешательств. Однако описаны лишь несколько таких случаев, и все они произошло в 70-е годы прошлого века, когда о свойствах прионов еще никто не знал. Так, одна женщина заболела после того, как ей пересадили роговицу глаза от страдавшего болезнью Крейтцфельдта – Якоба мужчины.

А вот последний способ наиболее коварен и опасен. Дело в том, что человек восприимчив к прионам, которые поражают крупный рогатый скот. И при употреблении в пищу мяса больных животных заболевают и люди – у них развивается болезнь Крейтцфельдта – Якоба. В девяностые годы прошлого века настоящая эпидемия этого страдания разразилась в Англии.

Лечения пока нет. Однако ученые уже выяснили, что некоторые виды прионов разлагаются лишайниками, другим удалось описать особые антиприонные антитела (к инфекционным прионам).

Иными словами, перед исследователями стоит весьма непростая задача, которая не только поможет найти лекарство от тяжелых заболеваний, но и, возможно, поможет открыть секрет долголетия. Для этого нужно только одно – понять прионы.

Современное состояние проблемы прионных болезней и причины их опасности для человека и животных | Зуев

В 2020 г. исполнилось 38 лет открытию этиологии группы особо опасных «медленных» инфекций – прионных болезней (ПБ) человека и животных. Установление роли инфекционного прионного белка (PrP^d), как единственного фактора патогенности ПБ [1], оказалось шокирующим для научной общественности, но впоследствии изменило подходы к исследованиям даже таких конформационных болезней, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет и других, патогенез которых характеризуется выраженным амилоидообразованием. Главный вывод пионерной работы лаборатории S. Prusiner и соавт. [1][2] заключался в том, что единственным этиологическим агентом наиболее широко распространённой ПБ – скрепи овец – является только высокоочищенный белок. Данный факт, установленный впервые и противоречивший генетической парадигме, – о безусловной необходимости содержания одной или обеих нуклеиновых кислот (РНК/ДНК) в составе любого инфекционного агента, будь то вирусы, бактерии или простейшие, – породил многолетние исследования, имевшие целью опровергнуть высказанную гипотезу.

Однако все эти попытки, хотя и отсрочили получение S. Prusiner Нобелевской премии до 1997 г. (он был вторым после D. Gajdusek за открытия в области ПБ), но, тем не менее, даже внесли существенный вклад в патогенез ПБ [3]. Вместе с тем коллеги и последователи S. Prusiner в лабораториях разных стран более 25 лет совершенствовали доказательную базу «белковой гипотезы», расширяя методы диагностики ПБ и тем окончательно подтверждая её. Так, в 2018 г. были получены инфекционные рекомбинантные изоформы PrP^d в бесклеточной системе in vitro со строго фиксированными реагентами, не содержащими нуклеиновых кислот [4]. За прошедшие годы накоплены значительные знания о биологии прионных белков и о патогенезе вызываемых ими болезней, первоначально на основе патогенетического сходства объединённых в понятие «трансмиссивных губкообразных энцефалопатий», а также был определён круг мишеней, поражаемых данными этиологическими агентами [5]. И именно в связи с открытием прионов вызываемые ими заболевания получили этиологическое название «прионные болезни», к лечению которых, к сожалению, до сих пор нет подходов.

В организме млекопитающих прионный белок может существовать в двух изоформах, т.е. в здоровом организме неинфекционный прионный белок, обозначенный как «нормальный» или «клеточный» (PrP^c, cellular), имеет ту же молекулярную массу и также состоит из 253 аминокислот, но отличается от инфекционного лишь по своей третичной и даже четвертичной структуре [6]. Инфекционный прионный белок сначала обозначали как PrP^Sc, где апостроф Sc использовался в связи с наибольшим распространением в природе ПБ скрепи у овец. Однако в современной литературе чаще используют более короткий апостроф d, как символ слова disease (болезнь). Предположительно, нормальный прионный белок PrP^c поддерживает сохранность нейронов и глии, играет важную роль в эмбриогенезе, плюрипотенции и дифференциации эмбриональных стволовых клеток, участвует в процессах мышечной регенерации, поддержании циркадианных (околосуточных) ритмов [7][8]. Процесс пространственных изменений, т.е. третичной или четвертичной структуры в молекуле PrP^c и превращение его в инфекционный PrP^d, носит название «конформационного перехода» или конверсии [9]. Патогенная изоформа приона представляет собой инфекционный белок с молекулярной массой 27–30 кДа, устойчивый к действию ультрафиолета, ультразвука, проникающей радиации и, что очень важно, к кипячению, и даже к фламбированию (при сжигании образца, содержащего PrP^d, в течение 10 мин, в нём сохраняется 10% инфекционной активности). S. Prusiner обозначил обнаруженный им этиологический агент как «инфекционный прионный белок» и в качестве инфекционной единицы предложил термин «прион» (prion) как анаграмму английских слов proteinaceous infectious (particles). В зарубежной литературе встречаются сокращения с указанием на прионы, полученные от конкретного вида, т.е. из тканей определенного животного или человека (PrPSc, PrPBSE, PrPCJD, PrPCWD, PrPСSE – от овец, коров, человека, оленей, кошек).

Характерна устойчивость патогенных изоформ прионов к протеазе К, что длительное время считали патогномоничным признаком инфекционного приона [1–3] и обозначали как PrP^res (resistant). А недавно были открыты патогенные изоформы, чувствительные к протеолизу эндопептидазой К и обозначенные как PrP^sens (sensitive). Установлено, что инфекционные изоформы PrP^d в ходе патогенеза преобразуют путём конверсии нормальные клеточные мономеры белков PrP^c в PrP^d -подобные олигомеры (фолдинг) и далее в протофибриллы, которые, в свою очередь, формируют амилоидные бляшки, поражающие нейроны и клетки глии головного мозга, вызывая губкообразную вакуолизацию мозга и гибель всего организма [1][2][3][4][5].

Накопление клеточного прионного белка PrP^c является результатом экспрессии гена PRNP (хромосома 20 у человека). У различных видов животных длина его полипептидной цепи изменяется слабо: от 252 аминокислотных остатков (а.о.) у кролика до 264 а.о. у крупного рогатого скота (КРС). Наличие на N-конце белковой молекулы PrP^c 22-членной сигнальной последовательности обеспечивает котрансляционный перенос новообразующейся полипептидной цепи через мембрану эндоплазматического ретикулума (ЭР). При прохождении полипептидной цепи через канал (SEC61) в стенке мембраны ЭР происходят удаление лидерной сигнальной последовательности, а также свёртывание молекулы в глобулу и её ковалентная модификация. Два сайта N-гликозилирования типа Asn-Ile-Thr и Asn-Phe-Thr расположены у 181 и 197 а.о. соответственно (прионный белок человека). Распределение ди-, моно- и негликозилированных форм приона может варьировать как у различных организмов одного вида, так и в пределах одного организма. Гликозилированные формы белка также разнообразны, что позволяет выделить около 400 различных гликоформ PrP^c. Установлен ряд фактов, свидетельствующих о влиянии степени гликозилирования прионных белков на эффективность трансмиссии ПБ, а также на процесс образования различных штаммов возбудителя ПБ. Предпосылкой к подобной множественности гликоформ прионной молекулы, возможно, служит способность к формированию белком политопных мембранных форм. Обнаружено, что прионный белок человека может существовать в трёх формах: секретируемой (^secPrP), мембранной с двумя трансмембранными доменами и свободным N-концом в люмене ЭР (^NtmPrP), мембранной с двумя трансмембранными доменами и свободным С-концом в люмене ретикулума (^CtmPrP). Подвижные трансмембранные комплексы нормальных прионных молекул образуют так называемые плоты (rafts) или рецепторные комплексы, через которые взаимодействуют с патогенной изоформой PrP^d [10].

Природные и индуцированные мутации в гидрофобной последовательности, расположенной в средней части молекулы, вблизи неё, а также в области N-концевого участка, приводят к увеличению доли CtmPrР, который вызывает нейродегенеративные заболевания. Установлен ряд фактов, свидетельствующих о влиянии степени гликозилирования прионных белков на эффективность трансмиссии ПБ, а также на процесс образования различных штаммов возбудителя ПБ. К настоящему времени описано более 30 возможных мутаций прионного белка человека, из них большая часть достоверно связана с наследственными прионными заболеваниями. Вместе с инфекционной изоформой они не превышают 10–20% всех зарегистрированных случаев ПБ, остальные приходятся на спорадическую форму болезни Крейтцфельда – Якоба (БКЯ) [10][11].

В 1986 г. эпизоотии прионного заболевания КРС, или «коровьего бешенства», в Великобритании привели опосредованно к возникновению нового варианта БКЯ среди людей (нвБКЯ), с многолетними тяжёлыми последствиями для многих стран мира [8][9][10]. Высокая термостабильность инфекционного прионного белка, попавшего в мясо-костную муку, широко использовавшуюся в качестве кормовой добавки скоту, стала причиной развития варианта ПБ, подобного куру, выявленному в 1957 г. D. Gajdusek и V. Zigas у папуасов-каннибалов Новой Гвинеи [12]. Последовавшие активные молекулярно-генетические исследования значения инфекционного прионного белка в изучении функции белковых структур in vitro и in vivo в зависимости от их конформационного состояния, а именно ключевой роли «складкообразования» (folding) и последующей олигомеризации и фибрилизации мономерных молекул PrP^d, позволили сформировать экспериментальные модели «конформационных болезней» [9][15][16]. Сегодня практически установлено, как «цепная реакция» конверсии нормальных молекул PrP^c, индуцированная взаимодействием с «затравкой» (seed), может приводить к образованию амилоидных структур и вызывать патологический процесс и в других тканях или органах [13][14][15]. В этот период также было доказано, что наиболее агрессивная форма нвБКЯ, отличающаяся коротким инкубационным периодом (до нескольких месяцев) и поражающая молодых людей до 30 лет, вызвана употреблением мясопродуктов от заражённых коров [17], т.е. заражение происходит алиментарным путём.

Подводя итог вышесказанному, следует зафиксировать установленные и экспериментально доказанные признаки летальных и особо опасных прионных инфекционных заболеваний (см. таблицу). ПБ представляют собой группу нейродегенеративных заболеваний животных и человека, вызываемых инфекционными изоформами одного из белков организма-хозяина, названного прионом (PrP) и кодируемого клеточным геномом. В настоящее время термин PrP используют как для обозначения изоформы белка, образующейся при нормальном метаболизме клеток (PrP^c), так и его патологической (инфекционной) изоформы (PrP^d), вызывающей ПБ у человека и разных видов животных. Отличительными особенностями PrP^d являются, во-первых, его способность перестраивать по собственному подобию молекулы PrP^c, а во-вторых, высокая резистентность к протеиназам, позволяющая PrP^d накапливаться в виде практически нерастворимых агрегатов (олигомеров и протофибрилл) в клетках и межклеточном пространстве организма-хозяина, что приводит к болезни и смерти. Для ПБ существуют как внутри-, так и межвидовая передача PrP^d. До настоящего времени в мировой практике диагностика ПБ человека и животных осуществляется посмертно путём выявления PrP^d в тканях головного или спинного мозга с помощью гистологического, иммуногистохимического, иммуноферментного, иммунохроматографического методов и иммуноблоттинга. При этом лишь немногие системы диагностики ПБ достигли уровня коммерческих продуктов. Все они рассчитаны на посмертную диагностику ПБ и не отличаются высокой надёжностью.

Заболевание Disease name	Хозяин Carrier
Куру Kuru	Человек Human
Болезнь Крейтцфельда — Якоба:   Creutzfeldt — Jakob Disease: —   спорадическая —   sporadic —   инфекционная —   infectious —   семейная —   family —   ятрогенная —   iatrogenic	Человек Human
Новый вариант болезни Крейтцфельда — Якоба New variant of Creutzfeldt’s — Jakob Disease	Человек Human
Смертельная семейная бессонница Fatal familial insomnia	Человек Human
Спорадическая смертельная бессонница Sporadic fatal insomnia	Человек Human
Протеаза-чувствительная нейропатия Protease-sensitive neuropathy	Человек Human
Нейропатия с диареей Neuropathy with diarrhea	Человек Human
Хроническая прогрессирующая энцефалопатия детского возраста (болезнь Альперса) Alpers’s disease	Человек Human
Спонгиоформный миозит Spongiform myositis	Человек Human
Скрепи Scrapie	Овцы, козы Sheep, goats
Хроническая изнуряющая болезнь диких копытных Chronic wasting disease	Олени, лоси Deer, moose
Трансмиссивная энцефалопатия норок Transmissible encephalopathy of minks	Норки Minks
Типичная губкообразная энцефалопатия крупно­го рогатого скота Type bovine spongiform encephalopathy	Коровы, быки Cattle
Атипичная губкообразная энцефалопатия круп­ного рогатого скота Atypical bovine spongiform encdephalopathy	Коровы, быки Cattle
Губкообразная энцефалопатия кошек Cats spongiform encephalopathy	Кошки Cats
Губкообразная энцефалопатия экзотических копытных Hoofs spongiform encephalopathy	Антилопы, большой куду Antilope, kudu

В России отечественные аналоги тест-систем для диагностики ПБ отсутствуют. Между тем передача инфекционных агентов возможна при хирургическом вмешательстве (особенно нейрохирургическом и офтальмологическом), применении препаратов крови, иммунобиологических препаратов и трансплантации органов. Развитие прионных инфекций до появления симптомов может происходить как относительно быстро (в течение полугода), так и чрезвычайно медленно, иногда в течение нескольких десятков лет с момента попадания инфекционного приона в организм человека. Таким образом, для обеспечения биобезопасности населения государству необходимы сверхчувствительные аналитические системы для мониторинга как установленных прионных инфекций, так и возникающих их вариантов, подобно штаммам бактериальных и вирусных возбудителей в биологических образцах различного происхождения.

Недавно была описана так называемая протеазачувствительная прионопатия, при которой возбудитель – инфекционный прионный белок – оказался чувствительным к инактивирующему действию протеазы К [18]. Другой пример связан с описанием случаев новой прионной патологии, проявляющейся в признаках специфической нейропатии в сочетании с прогрессирующей потерей чувствительности в разных областях организма и хронической диареей [17][19]. Большого внимания заслуживают характеристики восприимчивости и невосприимчивости организма млекопитающих к прионной инфекции. Установленная ранее и генетически обусловленная степень восприимчивости к инфекционному прионному белку у разных пород овец и коз была реализована сотрудником Исследовательского центра Департамента сельского хозяйства США K. O’Rourke – автором первой прижизненной диагностики скрепи овец [20]. В течение ряда лет селекцией и выбраковкой K. O’Rourke и соавт. удалось добиться практически полного искоренения на территории США скрепи, которая нанесла очень большой урон нашей отечественной Романовской породе овец [21].

Генотипирование прионового локуса PRNP показало, что замена всего лишь одной аминокислоты в человеческом прионном белке – глицина в 127-м положении на валин – будучи в одном аллеле защищает от куру и классического варианта БКЯ, а в двух аллелях – делает невосприимчивым ко всем штаммам инфекционного прионного белка. Оказалось также, что в структуре нормального прионного белка замена метионина на валин в 129-м положении в одном аллеле зашищает её носителя от всех ПБ [22].

Все вышеперечисленные особенности ПБ значительно расширяют и усложняют рамки понимания рисков этой патологии, выдвигают совершенно новые задачи и обосновывают необходимость разработки и применения особых мер биобезопасности. Поскольку до настоящего времени в мире нет средств эффективного лечения ПБ, следует сосредоточить основное внимание на профилактических мероприятиях и средствах опережающей доклинической диагностики ПБ. Благодаря зоонозному характеру патологии профилактические меры, естественно, должны носить и медицинскую, и ветеринарную направленность. Поэтому профилактика ПБ прежде всего основывается на исключении инфицированных мясных продуктов, что и было своевременно обеспечено Минсельхозом России предупреждением о запрете закупок мяса, мясных продуктов и продуктов убоя КРС без предоставления соответствующих документов, подтверждающих в стране-экспортёре отсутствие ПБ среди этих животных. В этой связи ветеринарными службами были предприняты меры строгого предварительного контроля на местах закупок мяса и мясных продуктов за рубежом. Эти положения также были отражены Главным государственным санитарным врачом РФ Г.Г. Онищенко в постановлении от 15.12.2000 № 15 «О мерах по предупреждению распространения болезни Крейтцфельда – Якоба на территории Российской Федерации» [23][24].

Хотя в отношении ПБ до настоящего времени не выделены группы риска по профессиям, известны документированные случаи внутрибольничных заражений персонала (лаборанты-гистологи, нейропатоморфолог, хирурги, нейрохирурги), а также довольно широкий круг так называемых ятрогенных случаев [4][10], что обосновывает принятие мер к широкому информационному обеспечению больниц, поликлиник, фельдшерско-акушерских пунктов и отдельных поселковых медицинских пунктов. Эти меры направлены на выявление болезней, которые сегодня, несмотря на распоряжения вышестоящих организаций, чаще всего проходят мимо учёта и регистрации. Выявленного больного или с подозрением на заболевание следует госпитализировать в инфекционное отделение неврологического стационара, где подтверждение диагноза и уход могут быть обеспечены в наибольшем объёме. Сказываются и отсутствие обеспечения служб клинической лабораторной диагностики современными тест-системами, и низкая квалификация медицинского персонала. Эти соображения должны быть приняты во внимание в связи с постепенно расширяющимся кругом ПБ человека, появлением различных «штаммов», т.е. конформеров этого возбудителя, различной патогенности.

Особенно опасна способность возбудителя не только преодолевать межвидовые барьеры, что особенно наглядно было продемонстрировано во время эпизоотии ПБ в Великобритании, но, что не менее опасно, значительно повышать вирулентность инфекционного прионного белка [25][26][27]. К особенностям ПБ следует отнести и 100% летальность, а также необычайно продолжительный инкубационный период (иногда десятилетия), что как бы маскирует время заражения, и особенно длительно скрытый процесс распространения болезней в популяции [28]. Установлено, что все прионные белки как антигены иммунотолерантны, т.е. отсутствие образования антител в заражённом организме создаёт особые трудности в лабораторной диагностике ПБ, сама симптоматика которых, как отмечено выше, нередко отличается достаточным разнообразием [29].

До настоящего времени в мировой практике лабораторная диагностика ПБ людей и животных, как правило, осуществлялась посмертно путём выявления прионной формы белка в биоптатах головного или спинного мозга с помощью морфологических или иммунохимических методов анализа [30]. Однако в последние годы стали появляться варианты прижизненной, в том числе доклинической диагностики. Поэтому одной из наиболее актуальных исследовательских задач для обеспечения прионной биобезопасности страны остаётся разработка современных высокочувствительных отечественных тест-систем, способных эффективно обнаруживать инфекционный прионный белок в биологических жидкостях (кровь, моча, слюна, слеза) на доклинической стадии заболевания. Формат журнала не позволяет в этом обзоре даже кратко обозначить все эти методы, поэтому укажем наиболее перспективные из них. Современными новейшими методами автоматизированной белковой амплификации и идентификации прионных белков являются:

– MDCK – метод циклической амплификации с дезинтеграцией образующихся (на первичных молекулах инфекционных прионов в исходном образце) ультразвуком PrP^d-подобных олигомеров;

– метод индуцированной вибрацией конверсии (рекомбинантных прионов) в реальном времени (ИВКРВ, quacking-induced conversion, QuIС) в амилоидоподобные фибриллы [31].

Важным направлением является изучение природы возможного происхождения различных «штаммов» прионов и, соответственно, их патогенных изоформ (изолятов) как естественным, так и искусственным, т.е. экспериментальным, путём in vivo и in vitro в опытах по межвидовой трансмисссии ПБ между животными (включая высших приматов).

В 2000 г. в Институте вирусологии им Д.И. Ивановского в рамках международных проектов были впервые в нашей стране получены полноразмерные рекомбинантные антигены прионных белков КРС, оленей и уникальная панель моноклональных антител к прионным белкам, апробированная в России и за рубежом [32][33]. Прототипы тест-систем для выявления прионов были успешно испытаны в форматах иммуногистохимического исследования, иммуноферментного анализа и вестерн-блоттинга.

В настоящее время в ФГБУ «НИЦЭМ им. Гамалеи» Минздрава России такие исследования продолжаются для последующего создания прототипных тест-систем на основе иммуноферментных методик и белковой амплификации [31]. Современные подходы к диагностике ПБ человека и животных позволят разработать отечественные тест-системы с высокой чувствительностью и специфичностью для выявления прионов не только посмертно, но и в доклинической стадии развития заболевания.

1. Prusiner S.B. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science. 1982; 216(4542): 136-44. DOI: http://doi.org/10.1126/science.6801762

2. Bolton D.C., McKinley M.P., Prusiner S.B. Identification of protein that purifies with the scrapie prion. Science. 1982; 218(4579): 1309-11. DOI: http://doi.org/10.1126/science.6815801

3. Prusiner S.B. Molecular biology of prion diseases. Science. 1991; 252(5012): 1515-22. DOI: http://doi.org/10.1126/science.1675487

4. Kim C., Xiao X., Chen S., Haldiman T., Smirnovas V., Kofskey D., Warren M., et al. Artificial strain of human prions created in vitro. Nat. Commun. 2018; 9(1): 2166. DOI: http://doi.org/10.1038/s41467-018-04584-z

5. Кальнов С.Л., Верховский О.А., Алипер Т.И. Прионные болезни животных. В кн.: Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013: 910-21.

6. McKinley M.P., Bolton D.C., Prusiner S.B. A protease-resistant protein is a structural component of the scrapie prion. Cell. 1983; 35(1): 57-62. DOI: http://doi.org/10.1016/0092-8674(83)90207-6

7. Imran M., Mahmood S. An overview of human prion diseases. Virol. J. 2011; 8: 559. DOI: http://doi.org/10.1186/1743-422X-8-559

8. Stella R., Massimino M.L., Sandri M., Sorgato M.S., Bertoli A. Cellular prion protein promotes regeneration of adult muscle A tissue. Mol. Cell. Biol. 2010; 30(20): 4864-76. DOI: http://doi.org/10.1128/MCB.01040-09

9. Miranda A., Ramos-Ibeas P., Pericuesta E., Ramirez M.A., Gutierrez-Adan A. The role of prion protein in stem cell regulation. Reproduction. 2013; 146(3): R91-9. DOI: http://doi.org/10.1530/REP-13-0100

10. Prusiner S.B. An introduction to prion biology and diseases. In: Prusiner S.B., ed. Prion Biology and Diseases. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2004: 1-87.

11. Chakrabortee S., Byers J.S., Jones S., Garcia D.M., Bhullar B., Chang A., et al. Intrinsically disordered proteins drive emergence and inheritance of biological traits. Cell. 2016; 167(2): 369-81. DOI: http://doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.017

12. Gajdusek D.C., Zigas V. Degenerative disease in the central nervous system in the New Guinea – the endemic occurrence of “Kuru” in the native population. N. Engl. J. Med. 1957; 257(20): 974-8. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJM195711142572005

13. Gambetti P., Dong Z., Yuan J., Xiao X., Zheng M., Alshekhlee A., et al. A novel human disease with abnormal prion protein sensitive to protease. Ann. Neurol. 2008; 63(6): 697-708. DOI: http://doi.org/10.1002/ana.21420

14. Zou W.Q., Puoti G., Xiao X., Yuan J., Qing L., Gali I., et al. Variably protease-sensitive prionopathy: A new sporadic disease of the prion protein. Ann. Neurol. 2010; 68(2): 162-72. DOI: http://doi.org/10.1002/ana.22094

15. Prusiner S.B. Prions and neurodegenerative diseases. N. Engl. J. Med. 1987; 317(25): 1571-81. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJM198712173172505

16. Зуев В.А., Завалишин И.А., Ройхель В.М. Прионные болезни человека и животных. Руководство для врачей. М.: Медицина; 1999: 8-12.

17. Brander S., Whitfeld J., Boone K., Puwa A., O’Malley C., Linehan J.M., et al. Central and peripheral pathology of kuru: pathological analysis of a recent case and comparison with other forms of human prion disease. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2008; 363(1510): 3755-63. DOI: http://doi.org/10.1098/rstb.2008.0091

18. Mead S., Gandhi S., Beck J., Caine D., Gallujipali D., Carswell C., et al. A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy. New Engl. J. Med. 2013; 369(20): 1904-14. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMoa1214747

19. O’Rourke K.I., Baszler T.V., Besser T.E., Miller J.M., Cutlip R.C., Wells G.A., et al. Preclinical diagnosis of scrapie be the immunohistochemistry of third eyelid lymphoid tissue. J. Clin. Microbiol. 2000; 38(9): 3254-9

20. O’Rourke K.I., Melco R.P., Mickelson J.R. Allelic frequencies of an ovine scrapie susceptibility gene. Anim. Biotech. 1996; 7(2): 155-62. DOI: http://doi.org/10.1080/10495399609525856

21. Asante E.A., Smidak M., Grimshaw A., Houghton R., Tomlinson A., Jeelani A., et al. A naturally occurring variant of the human prion protein completely prevents prion disease. Nature. 2015; 522(7557): 478-81. DOI: http://doi.org/10.1038/nature14510

22. Collinge J., Whitfield D.J., McKintosh E., Beck J., Mead S., Thomas D.J., et al. Kuru in the 21st century – an acquired human prion disease with very long incubation period. Lancet. 2006; 367(9528): 2068-74. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68930-7

23. Покровский В.И., Киселев О.И., Черкасский Б.Л. Прионы и прионные болезни. М.: РАМН; 2004.

24. Зуев В.А. Медленные инфекции человека и животных. Вопросы вирусологии. 2014; 59(5): 5-12.

25. Carrel R.W., Lomas D.A. Conformational disease. Lancet. 1997; 350(9071): 134-8. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(97)02073-4

26. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К; 2002.

27. Bu X.L., Xiang Y., Jin W.S., Wang J., Shen L.L., Huang Z.L., et al. Blood-derived amyloid-β protein induces Alzheimer’s disease pathologies. Mol. Psychiatry. 2018; 23(9): 1948-56. DOI: http://doi.org/10.1038/mp.2017.204

28. Gajdusek D.C., Zigas V. Degenerative disease of the central nervous system in New Guinea; endemic occurrence of kuru in the native population. New Engl. J. Med. 1957; 257(20): 974-8. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJM195711142572005

29. Telling G. Neurodegeneration: Evolved protection against human prion. Nature. 2015; 522(7557): 423-4. DOI: http://doi.org/10.1038/nature14534

30. Will R.J., Ironside J.W., Zeidler M., Cousens S.N., Estibeiro K., Alperovitch A., et al. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet. 1996; 347(9006): 921-5. DOI: http://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)91412-9

31. Sano K., Satoh K., Atarashi R., Takashima H., Iwasaki Y., Yoshida M., et al. Early detection of abnormal prion protein in genetic human prion diseases now possible using real-time QUIC assay. PLoS One. 2013; 8(1): 54915. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0054915

32. Кальнов С.Л., Григорьев В.Б., Алексеев К.Н., Власова А.П., Гибадулин Р.А., Покидышев А.Н. и др. Получение и характеристика полноразмерного рекомбинантного РГРС белка крупного рогатого скота. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 141(1): 68-71.

Паразиты мозга: ученые нашли новые подтверждения опасности прионов

https://ria.ru/20190117/1549448358.html

Паразиты мозга: ученые нашли новые подтверждения опасности прионов

Паразиты мозга: ученые нашли новые подтверждения опасности прионов — РИА Новости, 17.01.2019

Паразиты мозга: ученые нашли новые подтверждения опасности прионов

Большинство случаев коровьего бешенства у людей выявлено в Великобритании. Часть британцев, полагают ученые, генетически предрасположена к этой болезни… РИА Новости, 17.01.2019

2019-01-17T08:00

2019-01-17T08:00

2019-01-17T11:22

наука

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn22.img.ria.ru/images/153246/52/1532465216_0:3:1036:586_1920x0_80_0_0_d3c10797152bf9fea9762e707183be16.jpg

МОСКВА, 17 янв — РИА Новости, Татьяна Пичугина. Большинство случаев коровьего бешенства у людей выявлено в Великобритании. Часть британцев, полагают ученые, генетически предрасположена к этой болезни. Считается, что ее вызывают прионы — белки с нарушенной структурой, действующие подобно инфекции. Несмотря на серьезные исследования, природа прионов до сих пор остается непонятной.Европа напугана В 1995 году в Великобритании у двух подростков диагностировали очень редкую форму губчатой энцефалопатии, или болезни Крейтцфельдта — Якоба. В марте 1996-го зафиксировали уже десять случаев. Пациенты страдали от болей, психических и нейродегенеративных расстройств, вскоре погибали. Болезнь связали с распространением новой формы коровьего бешенства — инфекционной болезни, поражающей крупный рогатый скот, овец, оленей. Спекуляции, может ли вирус передаваться от домашних животных к людям, ходили давно. Лабораторные эксперименты показали, что существует препятствующий этому межвидовой барьер, однако, судя по вспышке середины 1990-х, этого оказалось недостаточно.Распространение болезни вызвало широкий общественный резонанс в мире, заговорили о кризисе здравоохранения в Европейском союзе и о провале в знаниях, касающихся причин коровьего бешенства. Начались масштабные исследования, но и спустя тридцать лет ученые не могут четко ответить на ключевой вопрос — каковы риски заразиться прионными болезнями при употреблении мяса выращенных животных.Ужасные прионы Белки — основной строительный материал живых организмов. Они синтезируются в клетках, согласно заложенной в ДНК информации. Чтобы выполнять свои функции, молекулы белков определенным образом скручиваются и упаковываются. Нарушение этих процессов отравляет организм и может вызвать заболевания. Класс таких патогенных белков, за синтез которых отвечают ошибки в гене PRNP, называют прионами. По одной из распространенных гипотез, именно прионы вызывают различные формы губчатой энцефалопатии у животных и людей. Они способны заражать здоровые белки и размножаться, используя своего рода «семена» полимерных цепей. Из-за своей неправильной структуры они слипаются и образуют бляшки в мозге, нарушая работу нейронов. В результате мозг постепенно перестает нормально работать и погибает. Прионные болезни у людей очень редки. На сегодня в мире известен 231 случай, причем 178 из них — среди жителей Великобритании. После пика 2001-2002 годов количество их снижается. У заболевших выявили мутацию в 129-м кодоне 20-й хромосомы, что указывает на генетическую предрасположенность к этой болезни. Есть данные о том, что каждый двухтысячный в популяции Великобритании имеет эту мутацию. Ученые полагают, что у этих людей болезнь может внезапно возникнуть через семь-десять лет инкубационного периода. Или ее носители могут никогда не заболеть, но заразить других через донорство крови и органов, например сетчатки глаза. Этот путь распространения болезни сейчас активно изучают. Старение и неправильные белки За последние годы открыты новые формы прионных болезней у животных и людей. Например, их выявили у верблюдов и кошек, доказали, что можно заразить ими мартышек. В 1992 году выяснили прионную природу очень редкого наследственного заболевания — фатальной семейной бессонницы. Болезнь проявляется у взрослых, человек теряет сон, видит галлюцинации, а затем погибает. Причина — также в мутации в гене PRNP, превращающей нормальный белок в прион. Ученые выяснили, что белок, за который отвечает ген PRNP, имеет несколько форм, лишь одна из которых токсична. Опыты на мышах показали, что нормальные прионы появляются уже в мозге эмбриона и сопровождают его в процессе развития. У взрослых особей они есть в сердечных и скелетных мышцах, в иммунных клетках. Хорошие прионы играют роль в сродстве клеток, передаче сигналов через клеточные мембраны, в метаболизме ионов меди, возможно, служат нейропротекторами. Белки неправильной структуры (бета-амилоиды) сопровождают возрастные неизлечимые нарушения, в том числе болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, деменцию. В последнее время ученые стали всерьез рассматривать гипотезу о том, что бета-амилоиды так же накапливаются и распространяются в организме, как и патогенные прионы. Несмотря на активные поиски, до сих пор неизвестно, зачем в организме возникают прионы и бета-амилоиды, служат они причиной нарушений работы мозга или наоборот. Связанные с ними заболевания по-прежнему неизлечимы.

https://ria.ru/20181123/1533337929.html

https://ria.ru/20170113/1485646029.html

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn24.img.ria.ru/images/153246/52/1532465216_127:0:911:588_1920x0_80_0_0_bcee312641ad18eda0cc36482200bd9f.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

МОСКВА, 17 янв — РИА Новости, Татьяна Пичугина. Большинство случаев коровьего бешенства у людей выявлено в Великобритании. Часть британцев, полагают ученые, генетически предрасположена к этой болезни. Считается, что ее вызывают прионы — белки с нарушенной структурой, действующие подобно инфекции. Несмотря на серьезные исследования, природа прионов до сих пор остается непонятной.

Европа напугана

В 1995 году в Великобритании у двух подростков диагностировали очень редкую форму губчатой энцефалопатии, или болезни Крейтцфельдта — Якоба. В марте 1996-го зафиксировали уже десять случаев. Пациенты страдали от болей, психических и нейродегенеративных расстройств, вскоре погибали.

Болезнь связали с распространением новой формы коровьего бешенства — инфекционной болезни, поражающей крупный рогатый скот, овец, оленей. Спекуляции, может ли вирус передаваться от домашних животных к людям, ходили давно. Лабораторные эксперименты показали, что существует препятствующий этому межвидовой барьер, однако, судя по вспышке середины 1990-х, этого оказалось недостаточно.

Распространение болезни вызвало широкий общественный резонанс в мире, заговорили о кризисе здравоохранения в Европейском союзе и о провале в знаниях, касающихся причин коровьего бешенства. Начались масштабные исследования, но и спустя тридцать лет ученые не могут четко ответить на ключевой вопрос — каковы риски заразиться прионными болезнями при употреблении мяса выращенных животных.

23 ноября 2018, 07:09НаукаВ глазах людей нашли смертельно опасные белки-прионы

Ужасные прионы

Белки — основной строительный материал живых организмов. Они синтезируются в клетках, согласно заложенной в ДНК информации. Чтобы выполнять свои функции, молекулы белков определенным образом скручиваются и упаковываются. Нарушение этих процессов отравляет организм и может вызвать заболевания. Класс таких патогенных белков, за синтез которых отвечают ошибки в гене PRNP, называют прионами.

По одной из распространенных гипотез, именно прионы вызывают различные формы губчатой энцефалопатии у животных и людей. Они способны заражать здоровые белки и размножаться, используя своего рода «семена» полимерных цепей. Из-за своей неправильной структуры они слипаются и образуют бляшки в мозге, нарушая работу нейронов. В результате мозг постепенно перестает нормально работать и погибает. Прионные болезни у людей очень редки. На сегодня в мире известен 231 случай, причем 178 из них — среди жителей Великобритании. После пика 2001-2002 годов количество их снижается.

У заболевших выявили мутацию в 129-м кодоне 20-й хромосомы, что указывает на генетическую предрасположенность к этой болезни. Есть данные о том, что каждый двухтысячный в популяции Великобритании имеет эту мутацию. Ученые полагают, что у этих людей болезнь может внезапно возникнуть через семь-десять лет инкубационного периода. Или ее носители могут никогда не заболеть, но заразить других через донорство крови и органов, например сетчатки глаза. Этот путь распространения болезни сейчас активно изучают.

Старение и неправильные белки

За последние годы открыты новые формы прионных болезней у животных и людей. Например, их выявили у верблюдов и кошек, доказали, что можно заразить ими мартышек.

В 1992 году выяснили прионную природу очень редкого наследственного заболевания — фатальной семейной бессонницы. Болезнь проявляется у взрослых, человек теряет сон, видит галлюцинации, а затем погибает. Причина — также в мутации в гене PRNP, превращающей нормальный белок в прион.

Ученые выяснили, что белок, за который отвечает ген PRNP, имеет несколько форм, лишь одна из которых токсична. Опыты на мышах показали, что нормальные прионы появляются уже в мозге эмбриона и сопровождают его в процессе развития. У взрослых особей они есть в сердечных и скелетных мышцах, в иммунных клетках.

Хорошие прионы играют роль в сродстве клеток, передаче сигналов через клеточные мембраны, в метаболизме ионов меди, возможно, служат нейропротекторами.

Белки неправильной структуры (бета-амилоиды) сопровождают возрастные неизлечимые нарушения, в том числе болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, деменцию. В последнее время ученые стали всерьез рассматривать гипотезу о том, что бета-амилоиды так же накапливаются и распространяются в организме, как и патогенные прионы.

Несмотря на активные поиски, до сих пор неизвестно, зачем в организме возникают прионы и бета-амилоиды, служат они причиной нарушений работы мозга или наоборот. Связанные с ними заболевания по-прежнему неизлечимы.

13 января 2017, 13:06НаукаУченые нашли белок «коровьего бешенства» внутри бактерийБиологи нашли в микробах следы так называемых прионов – неправильно свернутых белков, считающихся сегодня причиной развития «коровьего бешенства» и болезни Альцгеймера.

Прионная болезнь — это… Что такое Прионная болезнь?

Белок, образующий β-амилоиды — предшественник прионов

Не путать с гипотетическими элементарными частицами — преонами

Прио́ны (от англ. proteinaceous infectious particles — белковые заразные частицы) — особый класс инфекционных агентов, чисто белковых, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих тяжёлые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (т. н. «медленные инфекции»).

Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои.

История

Во второй половине XX века врачи столкнулись с необычным заболеванием человека — постепенно прогрессирующим разрушением головного мозга, происходящим в результате гибели нервных клеток. Это заболевание получило название губчатой энцефалопатии. Похожие симптомы были известны давно, но наблюдались они не у человека, а у животных (скрейпи овец), и долгое время между ними не находили достаточной обоснованной связи.

Новый интерес к их изучению возник в 1996 г., когда в Великобритании появилась новая форма заболевания, обозначаемая как «новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD)».

Важным событием было распространение «Коровьего бешенства» в Великобритании, эпидемия которого была сначала в 1992—1993 гг, а потом и в 2001 г охватила несколько европейских государств, но тем не менее мясо было экспортировано во многие страны. Заболевание связывают с использованием «прионизированной» костной муки в кормах и премиксах, изготовленной из туш павших или заболевших животных, возможно, и не имевших явных признаков заболевания.

Пути переноса причинного фактора болезни, механизмы проникновения прионов в организм и патогенез заболевания изучены пока недостаточно.

Свойства молекул

Трехмерные структуры С-концевых участков белков PrP^C (слева) и PrP^Sc. Фиолетовым цветом окрашены альфа-спирали, зелёным — бета тяжи.
N-концевой участок белка релаксирован и не поддаётся рентгеноструктурному анализу.

Прионовые белки млекопитающих не сходны с прионовыми белками дрожжей по аминокислотной последовательности. Несмотря на это, основные структурные особенности (формирование амилоидных волокон и высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому) у них общие. Вместе с тем, прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от вида к виду.

Правый рисунок — модель двух конформаций приона; слева известная, нормальная, конформация структуры терминального участка C-terminal PrP^C. (для отображения/загрузки см. RCSB Protein Databank).

Молекулярные основы патогенеза

Предполагаемый механизм «размножения» прионов.

В ходе исследований мозговых тканей умерших от прионных инфекций животных было показано, что прионы не содержат нуклеиновых кислот, а представляют собой белки. Одним из первых охарактеризованных прионнных белков стал PrP (от англ. prion-related protein или protease-resistant protein) массой около 35 кДа. Известно, что PrP может существовать в двух конформациях — «здоровой» — PrP^C, которую он имеет в нормальных клетках (C — от англ. cellular — «клеточный»), в которой преобладают альфа-спирали, и «патологической» — PrP^Sc, собственно прионной (Sc— от scrapie), для которой характерно наличие большого количества бета-тяжей. При попадании в здоровую клетку, PrP^Sc катализирует переход клеточного PrP^C в прионную конформацию. Накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, образованием высокоупорядоченных фибрил (амилоидов), что в конце концов приводит к гибели клетки. Высвободившийся прион, по-видимому, оказывается способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель.

Функции белка PrP^C в здоровой клетке пока не определены. В норме белок PrP^C ассоциирован с клеточной мембраной, гликозилирован остатком сиаловой кислоты. Он совершает циклические переходы внутрь клетки и обратно на поверхность в ходе эндо- и экзоцитоза. Один такой цикл длится около часа. В эндоцитозном пузырьке или на поверхности клетки молекула PrP^C может разрезаться протеазами на две примерно равные части.

До конца механизм спонтанного возникновения прионных инфекций не ясен. Считается (но ещё не полностью доказано), что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков. Мутации генов, кодирующих прионный белок (PrP), ошибки трансляции, процессы протеолиза — считаются главными кандидатами на механизм возникновения прионов.

Есть данные, дающее основание считать, что прионы являются не только инфекционными агентами, но и имеют функции в нормальных биопроцессах. Так, например, существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного стохастического старения.

Классификация

Этиология

Человек может заразиться прионами, содержащимися в пище, так как они не разрушаются ферментами пищеварительного тракта. Беспрепятственно проникая через стенку тонкого кишечника, они в конечном итоге попадают в центральную нервную систему. Так переносится новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD), которой люди заражаются после употребления в пищу говядины, содержащей нервную ткань из голов скота, больных бычьей губчатой энцефалопатией (BSE, коровье бешенство).

Прионы могут проникать в тело и парентеральным путем. Были описаны случаи заражения при внутримышечном введении препаратов, изготовленных из человеческих гипофизов (главным образом гормоны роста для лечения карликовости), а также заражение мозга инструментами при нейрохирургических операциях, поскольку прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации. Эта форма болезни Крейтцфельдта-Якоба обозначается как ятрогенная (1CJD).

При определённых, неизвестных условиях, в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионового протеина в прион. Так возникает так называемая спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (sCJD), впервые описанная в 1920 г. независимо друг от друга Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Марией Якобом. Предполагается, что спонтанное возникновение этой болезни связано с фактом, что в норме в человеческом теле постоянно возникает небольшое количество прионов, которые эффективно ликвидируются клеточным Аппаратом Гольджи. Нарушение этой способности «самоочищения» клеток может привести к повышению уровня прионов выше допустимой границы нормы и к их дальнейшему неконтролируемому распространению. Причиной возникновения спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба согласно этой теории является нарушение функции Аппарата Гольджи в клетках.

Особую группу прионовых заболеваний представляют собой наследственные (врожденные) болезни, вызванные мутацией гена прионового протеина, который делает возникший прионовый протеин более подверженным спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращения их в прионы. К этой группе наследственных заболеваний относится и наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба (fCJD), которая наблюдается в ряде стран мира.

При прионовой патологии наивысшая концентрация прионов обнаружена в нервной ткани заражённых людей. Значительное количество прионов встречается в лимфатической ткани. Наличие прионов в биологических жидкостях, включая слюну, пока не было однозначно подтверждено. Если представление о постоянном возникновении небольшого количества прионов верно, то можно предположить, что новые, более чувствительные методы диагностики откроют это количество прионов, разбросанное по различным тканям. В данном случае, однако, речь пойдёт о «физиологическом» уровне прионов, которые не представляют собой никакой угрозы для человека.

Пути заражения

Гистологический препарат, поражение ткани прионами с образованием характерной губчатой структуры.

Очень мало известно о молекулярном характере прионов, вызывающих заболевания. Заражение могут вызвать примерно 100 000 молекул, которые в большинстве случаев образуют большие скопления. Значение агрегации отдельных молекул в ассоциации для вирулентности прионов пока не известна. Нельзя исключить, что вирулентными являются и отдельные молекулы прионов. Из некоторых экспериментов следует, что для возникновения прионов в ткани достаточно лишь временного контакта ткани с материалом, содержащим прионы, и нет необходимости, чтобы прионы были навсегда внесены в организм. Этот риск является актуальным, например, в связи с использованием хирургических инструментов, заражённых прионами. Процесс трансформации «здоровых» прионовых протеинов в прионы может быть инициирован простым контактом здоровых тканей с прионами, зафиксированными на хирургическом инструменте.

Ход болезни и распространение прионов по организму зависит от типа приона. Прионы отличаются составом аминокислот, характерных для данного вида, определяемых видовым геном прионового протеина, а также так называемыми посттрансляционными модификациями или степенью гликозилирования базовой белковой цепочки. Посттрансляционная модификация значительно влияет на характеристики прионов и именно ей приписывают разницу между так называемыми прионовыми родами. В случае нового варианта (nvCJD) был пока что описан лишь один вид приона, сходный с прионами скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией. Поэтому течение заболевания у человека и животных, заражённых новым вариантам, практически одинаково. У прочих видов живых существ, однако, известно много прионовых родов. У овец были описано примерно два десятка таких родов, которые не вирулентны для человека. Течение овечьего прионового заболевания в зависимости от рода прионов и драматически отличается — от очень быстрого, с практически внезапной гибелью, до медленного, затяжного.

Нетипичные случаи клинического течения нового варианта у скота, заражённого бычьей губчатой энцефалопатией, которые имели место в Японии и Италии, наводят на мысль о существовании большего количества родов бычьих прионов. Если бы этот род бычьих прионов попал в организм человека, следовало бы ожидать возникновение нового варианта с симптомами и клиническим течением, отличными от известных случаев.

У пациентов, больных болезнью Крейтцфельдта-Якоба, прионы распространяются в нервной системе, тканях глаза и лимфатических тканям, включая миндалины, селезенку, а также в слепой кишке. Наибольшее количество прионов находится в нервной системе, а наименьшее — в лимфатической ткани.

Пока что не был зарегистрирован ни один случай переноса нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD) при медицинском вмешательстве, что является, разумеется, хорошей новостью. С другой стороны, специалисты предупреждают о преувеличенном оптимизме, прежде всего в условиях Великобритании, так как инкубационный период может быть достаточно долгим (от 5-8 месяцев до 10-15 лет).

Прионы и медицинские инструменты

Прионы очень стойки к обычным методам дезинфекции. Ионизирующее, ультрафиолетовое или микроволновое излучение на них практически не действует. Дезинфекционные средства, обычно используемые в медицинской практике, действуют на них лишь в очень ограниченной мере. Надёжно их ликвидируют дезинфицирующие реактивы — сильные окислители, разрушающе действующие на протеины.

Другое затруднение представляет собой стойкость прионов к высоким температурам. Даже при автоклавировании при 134 °C в течение 18 минут невозможно достичь полного разрушения прионов, и прионы «выживают» в форме, способной вызвать заражение. Стойкость к высоким температурам ещё более возрастает, если прионы засохнут на поверхности металла или стекла или если образцы перед автоклавированием были подвергнуты действию формальдегида.

В Великобритании, где новый вариант является очень серьёзной проблемой, по этим причинам уже используются одноразовые хирургические инструменты для тонзиллэктомии. В будущем напрашивается альтернативное решение: создания новых инструментов, с учётом повышенных требований к очистке и обеззараживанию. Одноразовое использование инструментов согласно принципам ВОЗ требуется в случае стоматологического обслуживания пациентов с диагностированным прионным заболеванием или в случае подозрения на него.

Намного более сложным решением этой проблемы является лечение пациентов группы риска. К ним относятся пациенты, которые подверглись операциям, при которых была использована потенциально заражённая твёрдая мозговая оболочка, или пациенты из семей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. ВОЗ в этом случае не требует никаких специальных мер. Британский Консультационный научный комитет по губчатой энцефалопатии в своём решении в 1998 г. счёл возможным ограничиться более тщательной очисткой и обеззараживанием инструментов, в сочетании с более длительным автоклавированием.

Прионные заболевания человека

Наиболее известные прионные инфекции, связанные с поражением головного мозга:

Потенциальная опасность для человека

Несмотря на незначительное количество явных случаев прионных заболеваний у людей, многие специалисты считают, что имеется высокая степень опасности «медленных» инфекций для человека.

Имеются данные, что источником распространения могут быть стоматологические процедуры, связанные с попаданием прионов в кровяное русло.

Под подозрение попал также лецитин животного происхождения, что вызвало сокращение применения его в фармакологической промышленности, и вытеснение растительным (в основном, соевым) лецитином.

Исследования прионов дрожжей и др. микромицетов

Прион-подобные белки, поведение которых подобно поведению PrP найдены в природных популяциях микромицетов и дрожжей. Исследования прионов дрожжей подтвердили гипотезу о том, что превращение белков в прионное состояние зависит только от белков. Было показано, что прионы, экстрагированные из клеток, могут служить «семенами» образования прионов в пробирке. Одним из наиболее хорошо изученных белков, склонных к образованию прионов у дрожжей — фактор терминации трансляции (eRF3), который образует так назваемые PSI+ клетки. Такие клетки имеют изменёное физиологическое состояние и изменённый уровень выражения некоторых генов, что позволило выдвинуть гипотезу о том, что у дрожжей образование прионов может играть адаптативную роль ^[1] .

Критика

Mark Purdy и David R. Brown предположили, что металлоионы, взаимодействуя с протеинами приона могут быть причиной развития прион-индуцированных (prion-mediated) заболеваний.^[2]

Purdy провёл кластерное эпидемиологическое исследование при прионных заболеваниях в районах с низкой концентрацией меди в почвах.

Примечания

См. также

Литература

Источники

1. ing. Jaroslav Petr, DrSc. Phony a ustni dutina. Progresdent, 2004, № 2, s. 12-16

Ссылки

На английском языке

• Mad Cow Disease Инфорация о коровьем бешенстве, Center for Global Food Issues.
• Madcowering A BSE-TSE blog.
• The Pathological Protein — Mad Cow, Chronic Wasting, and Other Deadly Prion Diseases (2003, updated online 2005). Philip Yam, Scientific American magazine writer and News Editor.
• Прионные заболевания (2003). Dr. Sean Heaphy, Leicester University.
• Prion Diseases and the BSE Crisis (1997). Статья Stanley Prusiner — первооткрывателя прионов, из Science magazine.
• Britannica Nobel: Прион, 1997
• ICTVdb 90.001.0.01. Mammalian Prions
• Официальная страница сайта о болезни коровьего бешенства Mad Cow Disease
• News & Views on Mad Cow Disease, Mad Deer Disease, Chronic Wasting Disease, and Bovine Spongiform Encephalopathy
• Biography of Dr Prusiner
• Science Daily статья о вакцине против прионных заболеваний
• Science Daily article on transmission of prions through soil
• Хороший обзор по прионам из Science Creative Quarterly

На русском языке

Wikimedia Foundation. 2010.

Адресная антисмысловая терапия затормозила развитие прионной болезни у мышей

Структура фрагмента прионного белка человека (аминокислотные остатки 125–228)

Cornu / Wikimedia Commons

Американские ученые смогли с помощью антисмысловых олигонуклеотидов лечить скрейпи — один из типов прионной инфекции — по крайней мере для мышей. Время жизни после заражения у животных, которым вводили такие олигонуклеотиды, выросло на 98 процентов по сравнению с контролем. Предыдущие попытки применить этот метод лечения не увенчались большим успехом, а нынешняя отличается от них тем, что нуклеотиды вводили в место поражения периодически большими дозами, а не непрерывно маленькими. Научная статья опубликована в JCI Insight.

Прионные заболевания — одни из самых непредсказуемых и опасных для жизни. Они вызываются не клетками других организмов и даже не вирусами, а молекулами неправильно свернутых белков. Эти белки (как правило, речь о PrP^C) кодируются генами заболевшего организма, и их правильно свернутые формы важны для его нормальной работы (в частности, прионоподобные белки могут быть залогом перевода информации в долговременную память). Чаще всего прионы поражают ткань головного мозга, делая ее похожей на губку (отсюда термин «губчатая энцефалопатия»). Смертность от прионных болезней — скрейпи (почесухи), куру, болезни Крейтцфельда — Якоба — существенно превышает 50 процентов, а тяжелые формы практически не оставляют больным шанса на выживание.

Клинически проверенных препаратов против прионных заболеваний не существует, но есть предположение, как можно было бы снизить выработку мутантных прионных белков — с помощью антисмысловых олигонуклеотидов. Так называются цепочки из нескольких десятков нуклеотидов, комплементарные конкретной матричной РНК (мРНК). Они способны связываться с этой мРНК и тем самым мешать ее трансляции — образованию белка, который эта РНК кодирует.

Антисмысловые олигонуклеотиды уже пробовали применять против скрейпи в модели этого заболевания у мышей. Время до появления признаков болезни у грызунов, которым вводили их через день после инъекции приона, на 40 процентов превышало таковое у мышей, которых не пытались лечить от прионной инфекции (а она была). Однако у ученых были серьезные подозрения, что в данном случае антисмысловые олигонуклеотиды связываются не столько с мРНК гена Prnp, который кодирует соответствующий прионный белок, а с самими молекулами этого белка. К тому же, немалый процент животных погибал от осложнений при постоянном введении нуклеотидов с помощью осмотического насоса.

Сотрудники Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и Института Броуда попробовали другой способ введения антисмысловых олигонуклеотидов — болюсный. Он предполагает, что препарат доставляется не постоянно понемногу, а периодически довольно большими порциями. Болюс мышам, которые участвовали в эксперименте, устанавливали внутри одного из желудочков мозга, и туда же вводили прионы. Грызунам доставался один из двух вариантов олигонуклеотида: один действовал на второй интрон в мРНК Prnp или ее 3’-нетранслируемую область. Болюс активировали дважды: за две недели до заражения скрейпи и через семь либо 15 недель после инфицирования.

Схема эскперимента

Gregory J Raymond et al. / JCI Insight, 2019

Оба антисмысловых олигонуклеотида увеличивали срок жизни зараженных животных и время, которое проходило с момента попадания в их организм прионов до появления признаков болезни. Ученые из Института Броуда и Национального института аллергии проводили эксперименты независимо, и их результаты немного разнятся. Олигонуклеотид, который действует на 3’-нетранслируемую область, удлинял время до появления симптомов скрейпи в среднем на 82 процента (250 дней против 137) в опытах Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, и общий срок жизни у них был на 81 процент дольше, чем у контрольных животных (259 дней против 143).

В экспериментах Института Броуда с тем же олигонуклеотидом продолжительность жизни грызунов увеличивалась на 61 процент (274 дня против 170). Второй олигонуклеотид — тот, который действует на интрон мРНК Prnp — удлинял жизнь инфицированных мышей на 98 процентов (283 дня против 143) по сравнению с контролем в Национальном институте аллергии, а в Институте Броуда — на 76 процентов (300 дней против 170).

Один из институтов дополнительно провел испытания антисмысловых олигонуклеотидов в борьбе с уже имеющейся инфекцией, но до появления ее симптомов. В данном случае их вводили через 17 недель после инъекции прионов. Первый олигонуклеотид увеличил срок жизни в среднем на 55 процентов (244 дня против 157), а второй, как ни странно, не оказал значимого эффекта — хотя в предыдущей серии экспериментов он действовал сильнее.

Авторы отмечают: добиться продления жизни у обычных мышей, зараженных возбудителем скрейпи, очень важно, так как прионные болезни развиваются у грызунов крайней стремительно и не оставляют выживших. Кроме того, есть вероятность, что ряд нейродегенеративных заболеваний имеет прионную природу. Предыдущие относительно удачные попытки снижать уровень какого-либо белка в мозге у мышей за счет антисмысловых олигонуклеотидов проводили либо на трансгенных животных, либо на грызунах, у которых не развились опасные для жизни симптомы.

Прионные заболевания находят у новых видов животных. Так, в 2018 году губчатую энцефалопатию зафиксировали у верблюдов Алжира, а двумя годами ранее хроническая изнуряющая болезнь, которую до того встречали только в Америке, обнаружили у самки северного оленя в Норвегии. Учитывая, что оба животных важны для сельского хозяйства стран, где они обитают, найти средство против прионов весьма актуально. Уже известные прионные болезни человека и скота тоже требуют эффективных средств терапии.

Светлана Ястребова

Обзор прионных болезней человека

Реферат

Прионные болезни — это трансмиссивные, прогрессирующие и неизменно фатальные нейродегенеративные состояния, связанные с неправильной укладкой и агрегацией кодируемого хозяином клеточного прионного белка PrP ^C . Они встречались у многих видов млекопитающих, включая человека. Прионные заболевания человека могут возникать спорадически, передаваться по наследству или приобретаться. К спорадическим прионным заболеваниям человека относятся болезнь Крейцфельдта-Якоба (CJD), фатальная бессонница и прионопатия, чувствительная к различным протеазам.Генетические или семейные прионные заболевания вызываются аутосомно-доминантно наследуемыми мутациями в гене, кодирующем PrP ^C , и включают семейную или генетическую CJD, фатальную семейную бессонницу и синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера. На приобретенные прионные болезни человека приходится всего 5% случаев прионной болезни человека. К ним относятся куру, ятрогенный CJD и новый вариант формы CJD, который передавался людям от пораженного крупного рогатого скота через потребление мяса, особенно мозга. В этом обзоре представлена ​​информация об эпидемиологии, этиологии, клинической оценке, невропатологии и проблемах общественного здравоохранения, связанных с прионными заболеваниями человека.Также обсуждается роль гена, кодирующего PrP ( PRNP ), в обеспечении предрасположенности к прионным заболеваниям человека.

Ключевые слова: Прионы, прионные заболевания, PRNP , TSE, CJD

Предпосылки

Прионные заболевания — это трансмиссивные нарушения неправильного свертывания белков, при которых происходит неправильное свертывание прионного белка, кодируемого хозяином (PrP). PrP представляет собой белок из 253 аминокислот (аа). Первые 22 N-концевых аминокислотных остатка удаляются из PrP после его транспорта в эндоплазматический ретикулум, в то время как последние 23 C-концевых аминокислотных остатка отщепляются после добавления якоря гликозилфосфатидилинозитола (GPI), который помогает белку прикрепляться к внешней поверхности клеточные мембраны.PrP может существовать в двух формах: нормальный клеточный прионный белок, обозначенный как PrP ^C , и патогенный конформер с неправильной укладкой, обозначенный как PrP ^Sc . Конформеры PrP ^C и PrP ^Sc кодируются из одной и той же последовательности однокопийного гена PRNP размером 16 т.п.н., который расположен на коротком (p) плече хромосомы 20 (20p13) человека, из пар оснований 4,666,796- 4,682,233. PRNP человека содержит два экзона, второй из которых несет всю открытую рамку считывания.Аномальная изоформа PrP ^Sc отличается от нормальной изоформы PrP ^C вторичной и третичной структурой, но не первичной аминокислотной последовательностью. PrP ^C преимущественно богат содержанием альфа-спиралей, в то время как PrP ^Sc преимущественно богат содержанием бета-листов [1-5]. Это конформационное несоответствие делает изоформу PrP ^Sc чрезвычайно устойчивой к протеолизу и деградации с помощью обычных средств химической и физической деконтаминации или дезинфекции.В отличие от PrP ^Sc , PrP ^C растворим в неденатурирующих детергентах и ​​полностью разрушается протеазами [1,3].

Надстрочный индекс (Sc) использовался для обозначения скрепи, первого и самого древнего животного, передавшего губчатую энцефалопатию (TSE). Многие авторы также используют надстрочные символы, отличные от (Sc), для различения нормальных и патогенных (вызывающих заболевание) изоформ. К ним относятся (res) для устойчивости и (Dis) для болезни. Сокращенное название прионного заболевания также может использоваться в качестве надстрочного индекса, чтобы указать на происхождение патогенной изоформы i.е. PrP ^Sc или PrP ^CJD . Патогенные конформеры называют просто прионами (частицами инфекционного белка) [3].

Согласно модели затравки-зародышеобразования, существующие или приобретенные олигомеры PrP ^Sc катализируют превращение молекул PrP ^C в фибриллы PrP ^Sc , разрушение которых обеспечивает большее количество матриц PrP ^Sc для процесса конверсии. Процесс распространения прионов в головном мозге приводит к патогенезу прионных заболеваний [6].На данный момент зарегистрировано шестнадцать различных вариантов прионной болезни: девять у людей и семь у животных. Этиология, диапазон хозяев и год описания этих вариантов заболевания приведены в таблице. В настоящем обзоре дается краткое описание прионных болезней человека.

Таблица 1

Этиология прионной болезни

Прионные болезни животных
Болезнь	Хозяин	Этиология	Год описания	Ссылки
Scrapie	Овцы, козы	Заражение прионами неизвестного происхождения	Середина 18 века	[7,8]
TME	Норка	Заражение с прионами овечьего или крупного рогатого скота	1947	[8-10]
CWD	Cervids	Заражение прионами неизвестного происхождения	1967	[8,10,11 ]
BSE	Крупный рогатый скот	Заражение прионами неизвестного происхождения	1986	[8,12]
EUE	Nyala, Kudu	Заражение прионами происхождения BSE	1986	[8,10,13 , 14]
FSE	Кошки	Заражение прионами происхождения BSE	1990	[8,10,15]
NHP	Лемуры	Инфекция прионами происхождения BSE	1996	[8,10,16]
Прионные болезни человека
Болезнь	Хозяин	Этиология	Год описания	Ссылки
Куру	Человек	Ритуальный каннибализм или «трансмиссия»	1957	[17]
sCJD	Человек	Спонтанное PrP C → PrP Преобразование Sc или соматическая мутация	1920	[18,19]
f / gCJD	Человек	Мутации в PRNP	1924	[20]
GSS	Человек	Мутации в PRNP	1936	[21]
iCJD	Человек	Заражение прионами человеческого происхождения от трупных трансплантатов роговицы, hGH или твердой мозговой оболочки	1974	[22]
FFI	Человек	900 09 PRNP гаплотип 178N-129M	1986	[23]
vCJD	Человек	Инфекция, вызванная прионами происхождения BSE	1996	[24]
sFI	Человек	Спонтанная PrP C → PrP Sc конверсия или соматическая мутация	1999	[25]
VPSPr	Человек	Спонтанная PrP → PrP Sc конверсия или соматическая мутация	2008	[26]

Спорадическая болезнь Крейцфельдта-Якоба (sCJD)

Спорадическая болезнь Крейцфельдта-Якоба составляет 85% всех случаев заболевания CJD в мире ежегодно 1-2 случая / млн населения [27].Это происходит в равной степени у обоих полов с пиковым возрастом начала от 55 до 75 лет. Сообщалось также о некоторых более молодых (младше 20 лет) и старых (старше 90 лет) случаях. Клинические симптомы включают быстро прогрессирующую деменцию, дисфункцию мозжечка, включая мышечную несогласованность, а также нарушения зрения, речи и походки. Деменция — главный симптом, за которым следует спонтанная или индуцированная миоклония. Во время течения болезни также могут наблюдаться симптомы пирамидной и экстрапирамидной дисфункции с рефлексами, тремором, спастичностью и ригидностью, а также изменения поведения с возбуждением, спутанностью сознания и депрессией.По окончании болезни большинство пациентов впадают в состояние акинетического мутизма (перестают реагировать на внешние раздражители) [28,29].

Наличие губчатых изменений и редкое распределение PrP ^Sc в ЦНС пациентов с sCJD является признаком невропатологии заболевания. Отложения амилоидных бляшек также можно заметить в 5-10% случаев [28,30]. На основании клинико-патологических данных описаны различные варианты sCJD. Амаурозный вариант или вариант Хинденхайна характеризуется быстро прогрессирующим слабоумием, миоклонусом, нарушениями зрения, такими как галлюцинации, зрительная агнозия и корковая слепота, а также короткой продолжительностью заболевания; Вариант Браунелла и Оппенгеймера характеризуется ранней и преобладающей мозжечковой атаксией и относительно поздней деменцией; таламическая форма характеризуется слабоумием и двигательными нарушениями; в то время как панэнцефальный японский вариант характеризуется большим количеством клеток в спинномозговой жидкости, глубоким повреждением белого вещества и очень медленным течением заболевания [28,29,31,32].

На основании клинических, биологических, электрофизиологических и невропатологических данных случаи сБКЯ могут быть классифицированы как возможные, вероятные или определенные. Возможные случаи характеризуются быстро прогрессирующим слабоумием, сопровождающимся как минимум двумя из следующих симптомов: миоклонус, мозжечковые или зрительные симптомы, пирамидные или экстрапирамидные признаки, акинетический мутизм и течение болезни менее 2 лет. Возможными считаются случаи, когда они выявляют характерную периодическую ЭЭГ или повышенный уровень белка 14-3-3 в спинномозговой жидкости [29].Определенные случаи определяются наличием губчатых изменений или реактивностью PrP ^Sc в головном мозге. Примечательно, что симптомы sCJD также могут наблюдаться при таких расстройствах, как болезнь Альцгеймера, диффузная болезнь с тельцами Леви или лобная деменция, паранеопластический синдром, опухоль или инсульт, а также при расстройствах, связанных с токсичностью, питанием, метаболизмом или инфекцией. Следовательно, необходима дифференциальная диагностика возможных и вероятных случаев сБКЯ. Компьютерная томография (КТ) в некоторых случаях может выявить сигнал о легкой атрофии головного мозга.Использование черепной магнитно-резонансной томографии (МРТ) полезно для выявления атрофии головного мозга и более чем в 50% случаев может выявить высокие сигналы на T2, чутье или диффузионно-взвешенных последовательностях в базальных ганглиях или в коре головного мозга или мозжечка [29 ]. Почти во всех случаях сБКЯ наблюдаются измененные электроэнцефалографические (ЭЭГ) сигналы. Медленноволновая активность остается постоянной и ухудшается по мере прогрессирования заболевания. Псевдопериодические комплексы острых волн частотой 1 Гц характерны для ЭЭГ при сБКЯ.Чтобы преодолеть преходящую природу периодических комплексов острых волн, необходимы повторные записи ЭЭГ [29,33].

Клинико-патологические и молекулярные фенотипы sCJD в значительной степени зависят от вариаций PRNP . PRNP Полиморфизм как в регуляторных, так и в кодирующих последовательностях был связан с предрасположенностью к развитию заболевания [34–36]. Гомозиготность по полиморфизму M129V является сильным фактором риска развития sCJD [36,37]. У японцев гомозиготность по другому полиморфизму PRNP E219K также является фактором риска развития sCJD [38,39].E219K был обнаружен только в азиатских и тихоокеанских популяциях, которые более гомозиготны по метионону по кодону 129 по сравнению с западными популяциями [27,40]. Неэффективное взаимодействие между гетерологичными молекулами PrP ^C , кодируемыми из различных аллелей PRNP (129 M и 129 V), может ограничивать превращение PrP ^C в PrP ^Sc . Предполагается, что любые ограничения в процессе распространения прионов замедляют прогрессирование болезни [36]. Клиническая фенотипическая гетерогенность, наблюдаемая в случаях сБКЯ, может быть связана с различными штаммами прионов.Штамм определяется биохимически по образцу и соотношению фрагментов PrP ^Sc на Вестерн-блоттинге. Три генотипа M129V (129 MM, 129 MV и 129 VV) и 2 типа штаммов (тип 1 и тип 2) могут быть объединены в 6 комбинаций (MM1, MV1, VV1, MM2, MV2 и VV2), которые очень хорошо соответствуют различным клиническим заболеваниям. фенотипы sCJD. На основе этих 6 комбинаций были предложены три различные системы классификации штаммов [32,41-43].

Смертельная семейная бессонница (FFI)

Ранее известная как таламическая деменция, но переименованная в 1986 году как смертельная семейная бессонница (FFI), является аутосомно-доминантно наследуемым прионным заболеванием человека.FFI вызывается мутацией PRNP D178N, связанной с метионином полиморфизма PRNP M129V. Когда та же мутация связана с валином в кодоне 129, она приводит к разнообразному фенотипу f / gCJD [23,44,45]. На сегодняшний день зарегистрировано почти 100 случаев FFI в почти 40 семьях из Италии, Германии, Австрии, Испании, Великобритании, Франции, Финляндии, США, Австралии, Японии, Китая и Марокко [46].

FFI одинаково встречается у мужчин и женщин без каких-либо существенных различий между генотипами 129 MM и 129 MV.Однако продолжительность заболевания может быть значительно короче у 129 субъектов ММ. Случаи FFI составляют от 20 до 72 лет, в среднем 49 лет, и могут жить после начала заболевания в течение 8-72 месяцев, в среднем 18,4 месяца. Клинические симптомы включают бессонницу или нарушение сна. Также можно отметить миоклонус, атаксию, дизартрию, дисфагию и пирамидные признаки, а также вегетативную гиперактивацию. Степень тяжести и последовательность клинических симптомов могут различаться для генотипов 129 MM и 129 MV. Бессонница, миоклонус и вегетативная дисфункция часто более серьезны у пациентов с 129 MM, тогда как атаксия, дизартрия и судороги часто преобладают у пациентов с 129 MV [28,29,44,45,47].

Полисомнография очень полезна для диагностики заболевания. Это свидетельствует о бессоннице, демонстрируя заметное сокращение времени сна и беспорядочные переходы между стадиями сна. Известно, что генотип 129 MV снижает выраженность этих признаков нарушения сна. Напротив, генотип 129 MV связан с более распространенным гипометаболизмом в таламусе и поясной коре головного мозга, как показывает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Таким образом, ПЭТ может быть еще одним полезным инструментом для диагностики FFI.При более позднем поражении коры головного мозга и мозжечка потеря нейронов и астроглиоз происходят преимущественно в переднем и дорсомедиальном ядрах таламуса во всех случаях и в нижних оливках в большинстве случаев со скудным отложением PrP. Однако отложения PrP могут быть более очевидными в молекулярном слое мозжечка с полосообразным рисунком и в энторинальной области субикулума [28,29,44,45,47].

Спорадическая фатальная бессонница (sFI)

Спорадическая форма фатальной бессонницы (sFI) была зарегистрирована в 1999 году.У пациентов наблюдались клинические и невропатологические признаки, сходные с FFI, но семейный анамнез и мутации в PRNP не были очевидны. Все пациенты были гомозиготами 129 MM, и биохимическое типирование штаммов этих подтипов заболевания выявило единственное различие в интенсивности негликозилированного фрагмента PrP ^Sc типа 2; негликозилированный фрагмент был недостаточно представлен в FFI [25,45,48]. К настоящему времени в различных странах мира зарегистрировано около 24 случаев sFI, все из которых выявляют гомозиготность 129 MM и размножаются PrP ^Sc type 2 [49].sFI иногда также называют «таламическим sCJDMM2», но клинически патологически достаточно отличается от sCJDMM2. При sCJDMM2 наиболее серьезно поражается кора головного мозга, а не таламус, где, возможно, контролируются циркадные ритмы цикла сна-бодрствования [42,45]. То, как один и тот же MM2 PrP ^Sc кодирует разные фенотипы в sCJD и sFI, вызывает беспокойство, указывая на то, что факторы, дополнительные к генотипу кодона 129 и типу PrP ^Sc , также могут быть задействованы в определении штаммов прионов.Однако конформеры MM2 PrP ^Sc , связанные с sCJD и sFI, могут демонстрировать изменение интенсивности и размера их фрагментов при применении более чувствительного 2-мерного электрофоретического разделения и улучшенных условий расщепления PK [42].

Семейный или генетический CJD (f / gCJD)

Семейный CJD (fCJD) связан с доминантно наследуемыми точечными мутациями в PRNP . В PrP имеется область из 5 повторов из остатков 51-91, состоящая из нонапептида PQGGGGWGQ и четырех тандемных повторов октапептида (PHGGGWGQ) ₄ .Вставки 2-9 повторов октапептида (2-9-OPRI) и делеция 2 повторов октапептида (2-OPRD) в PRNP также связаны с предрасположенностью к fCJD. Поскольку более 50% случаев fCJD были зарегистрированы без положительного семейного анамнеза заболевания, термин «генетический CJD (gCJD)» теперь используется чаще вместо fCJD. Пенетрантность различных мутаций сильно варьируется, о чем свидетельствует значительная внутрисемейная и внутрипоколенная фенотипическая изменчивость; иногда болезнь может переходить через поколение.Заболеваемость gCJD составляет 5-15% от всех случаев CJD. Хотя семейная природа gCJD известна с 1920-х годов, мутации, связанные с этим заболеванием, впервые были описаны в 1989 году, всего через 2 года после клонирования кДНК PRNP [28,29,42,44,47,50]. Частота мутаций различается по всему миру; однако географические или этнические кластеры случаев gCJD с мутациями E200K, I210V, D178N и V180I были зарегистрированы в Израиле, Словакии, Чили, Италии, Испании и Японии [42,51].

Подобно CJD, клинико-патологический фенотип при gCJD в значительной степени коррелирует с генотипами кодона 129 и типом PrP ^Sc , и мутации, по-видимому, играют роль не более чем фактор восприимчивости.Неизвестно, влияют ли другие полиморфизмы PRNP , кроме M129V, на характеристики заболевания. Множественные штаммы, хотя и остаются неустановленными, могут быть вовлечены в патогенез заболевания. Для некоторых случаев gCJD также могут быть обнаружены фрагменты 12-18,5 кДа в дополнение к фрагментам 19 и 21 кДа, которые характеризуют PrP ^Sc типов 2 и 1, соответственно. Мутации PRNP могут играть свою роль в патогенезе gCJD путем i) увеличения склонности PrP ^C и PrP ^M к агрегации, ii) увеличения удержания агрегированных молекул PrP в секреторных путях и iii) модуляции внутримолекулярные солевые мостиковые и водородные связи.Известно, что нарушение внутримолекулярных взаимодействий выводит гидрофобные аминокислоты наружу, делая белок нерастворимым [44]. С увеличением каждого OPR увеличивается как способность PrP ^M связывать двухвалентные ионы, такие как медь, так и тяжесть клинико-патологического фенотипа. Типирование биохимических штаммов gCJD часто выявляет недопредставленность негликозилированных фрагментов. Это связано с тем, что негликозилированные фрагменты более нестабильны, чем моно- и дигликозилированные фрагменты, и, следовательно, более неэффективны в своем транспорте от секреторных путей к плазматической мембране [42,44,52].Хотя клинические фенотипы, связанные с большинством мутаций, частично совпадают с фенотипами sCJD [42], клинический фенотип в случаях gCJD, несущих гаплотип T183A-129M, немного отличается и включает изменения личности, за которыми следует быстро прогрессирующая деменция с лобно-височными особенностями, такими как агрессивный поведение, гипероральность, вербальные стереотипы и часто симптомы паркинсонизма [53].

Синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера (GSS)

Аутосомно-доминантное наследование мутаций PRNP может также привести к другой форме человеческого TSE, названной синдромом Герстманна-Штраусслера-Шейнкера (GSS).Заболеваемость GSS составляет 1 случай на 100 миллионов населения в год [28]. GSS характеризуется ранним началом в возрасте от 30 до 60 лет и медленным прогрессированием заболевания, которое длится 3,5-9,5 года. Клинические симптомы, которые могут проявляться внутрисемейной и внутрипоколенной вариабельности, включают мозжечковую атаксию, аномалии походки, деменцию, дизартрию, глазную дисметрию, нечастый миоклонус, спастический парапарез, симптомы паркинсонизма и гипорефлексию или арефлексию нижних конечностей [28,29].Однако гиперрефлексия ног в результате раннего течения болезни недавно была замечена у японского пациента со GSS, несущего мутацию P102L [54]. При GSS также могут наблюдаться измененные ритмы сна и температуры [55]. Было показано, что полиморфизм M129V PRNP влияет на фенотип заболевания. Связанный с аллелем V129, P102L, который является наиболее частой причиной GSS, привел к преобладанию психиатрических симптомов, таких как апатия и депрессия [56]. ЭЭГ редко является диагностической при GSS. Было показано, что следующие мутаций PRNP косегрегируют с GSS: P102L, P105L, A117V, Y145X, Q160X, F198S, Q217R, Y218N, Y226X и Q227X [28,29,57].Y218N продемонстрировал клинические критерии возможной болезни Альцгеймера и возможной лобно-височной деменции с нейрофибриллярной дегенерацией по нейропатологическим профилям и различными фрагментами PrP ^Sc в диапазоне 10-80 кДа [58]. В целом, невропатологические особенности пациентов со GSS включают многочисленные амилоидные бляшки, серьезные или отсутствующие губчатые изменения, потерю нейронов, астроцитарный микроглиоз и различные нейрофибриллярные клубки [28,29,59].

Ятрогенная CJD (iCJD)

Ятрогенная CJD (iCJD) впервые была описана в 1974 году у человека, которому была проведена трансплантация трупной роговицы от пациента с CJD [22].С тех пор несколько случаев прионной болезни человека были связаны с ятрогенной передачей CJD при использовании стереотаксических внутримозговых игл для ЭЭГ или нейрохирургических инструментов, трансплантатов трупной твердой мозговой оболочки и внутримышечных инъекций загрязненного гормона роста человека, производного от трупного гипофиза (hGH) и гонадотропный гормон. Наибольшая доля случаев iCJD связана с лечением трансплантатами hGH и Lyodura, произведенными B. Braun Melsungen AG из Германии и обработанными до мая 1987 года.Большинство случаев CJD, связанных с лечением hGH, произошло во Франции, тогда как случаи, связанные с лечением трансплантатами твердой мозговой оболочки, в основном произошли в Японии [28,29,51,60]. В период с конца 1950-х по 1985 год около 30 000 детей во всем мире получали лечение гормоном роста, а общая доля случаев CJD среди получавшего лечение населения оценивалась примерно в 1/100. Считается, что вероятная контаминация PrP ^Sc гипофизарного гормона роста и трансплантатов твердой мозговой оболочки является результатом практики периодической обработки.До производства рекомбинантного hGH фармацевтической практикой было обрабатывать 5 000-20 000 трупных гипофизов за одну партию для экстракции гормона. Присутствие в партии нескольких гипофизов от неизвестных случаев CJD может быть причиной заражения. При наличии рекомбинантного hGH и инициировании раздельной обработки отдельных трансплантатов твердой мозговой оболочки с 1987 года вероятность возникновения в будущем случаев iCJD, по-видимому, очень мала. Однако может наблюдаться пик заболеваемости иБКЯ с длительным инкубационным периодом [28,29,60].

Клинико-патологические особенности БКЯ, связанные с лечением гормоном роста, напоминают таковые у куру. Гомозиготность 129 MM является фактором риска, и инкубационный период может составлять от 4,5 до более 25 лет, в среднем 12 лет [28,29,60,61]. Напротив, клинико-патологические особенности CJD, связанные с нейротрансплантацией твердой мозговой оболочки или использованием нейрохирургических инструментов, напоминают таковые для sCJD. Средняя продолжительность болезни составляет 18 месяцев, а инкубационный период может быть в пределах 1.5-18 лет, в среднем около 6 лет. В Японии минимальный риск развития iCJD оценивается примерно в 1/3000 реципиентов трансплантата Lyodura [28,29,60].

Куру

Куру — первое прионное заболевание человека, которое, как было показано, передается шимпанзе при внутримозговом введении гомогенатов мозга от пациентов с куру [62]. Куру произошел исключительно в группе форе-лингвистов Восточного нагорья Папуа-Новой Гвинеи и соседних народов, с которыми они вступили в смешанные браки.Среди этих групп существовала практика пожирать трупы своих родственников в знак уважения и траура (ритуальный каннибализм). Женщины и маленькие дети обоих полов в большей степени подвергались воздействию таких материалов риска, как мозг и внутренние органы, чем взрослые мужчины, которые обычно предпочитали потреблять мышцы. На пике эпидемии куру погибли 1-2% населения. В некоторых деревнях даже не было взрослых женщин. С введением австралийскими властями запрета на ритуальный каннибализм в середине 1950-х годов заболеваемость начала неуклонно снижаться.Куру был введен в западную медицину в конце 1950-х годов, хотя первый случай куру был отмечен около 1920 года. Западные ученые очень скоро смогли доказать ритуальный каннибализм как этиологию болезни. Все еще можно увидеть пожилых пациентов куру, которые подверглись воздействию инфекции до запрета. Инкубационный период куру у таких пациентов будет более 50 лет [27,59,63-65]. Куру оказал сильное давление отбора в затронутых Fore-группах на PRNP , особенно на кодоны 127 и 129.Гетерозиготность по этим кодонам PRNP является фактором устойчивости к куру и заметно преобладает среди выживших после эпидемии куру [27,65].

Куру имеет 3 клинических стадии: амбулаторный (все еще может ходить), малоподвижный (может только сидеть) и терминальный (неспособность самостоятельно сидеть). Этим стадиям может предшествовать нечетко выраженный продромальный период, характеризующийся головной болью и болью, обычно в суставах ног. Мозжечковая атаксия, тремор, хореиформные и атетоидные движения являются отличительными и заметными клиническими признаками.Дрожь, усиливающаяся от холода, была симптомом, на основании которого болезнь была названа «куру». Дементное заболевание, наиболее характерное клиническое проявление сБКЯ, также может возникать в некоторых случаях, но только на последних стадиях заболевания. Невропатологические признаки, такие как спонгиоз, потеря нейронов и астроцитарный микроглиоз, могут по-разному наблюдаться в ЦНС, обычно в сером веществе. Осаждение PrP ^Sc наблюдается только в ЦНС [59,63]. Невропатологическим свойством, которое отличает куру от сБКЯ, является наличие многочисленных бляшек куру, сферических тел с ободком из расходящихся нитей.Считается, что причиной возникновения куру является употребление в пищу больных сБКЯ, и экспериментальные исследования передачи показали сходство между молекулярными и патобиологическими свойствами прионов, вызывающих куру, сБКЯ и иБКЯ [66]. Подобные исследования также выявили различия в динамике передачи, периферическом патогенезе и невропатологических свойствах прионов куру и вБКЯ. Поскольку и куру, и вБКЯ вызываются пероральным путем инфицирования, эти различия могут быть связаны с типом штамма, а не путем заражения [63].Однако недавнее исследование показало, что агенты sCJD, BSE и скрейпи явно отличались от агента куру по времени инкубации, нейропатологии головного мозга и поражению лимфоузлов. Авторы пришли к выводу, что «географическая независимость возбудителя куру дает дополнительные причины для изучения причинных патогенов окружающей среды в этих инфекционных нейродегенеративных заболеваниях» [67,68].

Вариант CJD (vCJD)

Первые 10 пациентов с новым вариантом или просто вариантом CJD (nvCJD / vCJD) были зарегистрированы в апреле 1996 г. в Великобритании [24,60].Возраст этих пациентов был относительно моложе — от 16 до 39 лет, и у них проявлялось преобладание психиатрических симптомов вместо мозжечковой атаксии или прогрессирующей деменции [60]. К настоящему времени зарегистрировано около 219 случаев vCJD из 8 европейских и 4 неевропейских стран (США, Канада, Саудовская Аравия и Япония). Большинство случаев vCJD (172) зарегистрировано только в Великобритании [69]. Психиатрические и поведенческие симптомы vCJD могут включать возбуждение, агрессию, депрессию, тревогу, апатию, эмоциональную лабильность, бессонницу, плохую концентрацию внимания, параноидальные иллюзии, безрассудство или абстинентность; сочетание двух или более из этих симптомов появляется у большинства пациентов.У некоторых пациентов могут также проявляться признаки нарушения чувствительности, такие как боль, парестезия и дизестезия. Неврологические симптомы возникают по крайней мере через 6 месяцев после появления психических симптомов и включают мозжечковую атаксию, когнитивные нарушения, непроизвольные движения, которые могут быть дистоническими, хореиформными или миоклоническими. Недержание мочи, прогрессирующая неподвижность и акинетический мутизм являются поздними симптомами. Смерть часто наступает из-за интеркуррентных инфекций. Средний возраст появления симптомов составляет 29 лет, а прогрессирование или общая продолжительность заболевания в среднем составляет 18 месяцев, что аналогично тому, о котором сообщается для куру и iCJD, связанных с лечением hGH [28,29,60].Общее замедление активности ЭЭГ и повышение уровня белка 14-3-3 в спинномозговой жидкости может быть диагностическим признаком vCJD более чем в 50% случаев. Однако наблюдение за задними таламическими высокими сигналами, характеризующимися признаками «пульвинара» или «хоккейной клюшки» при диффузии Т2 или МРТ с взвешиванием по Флэру, и обнаружение PrP ^res при биопсии миндалин важны для специфической диагностики заболевания [29 , 70].

Нейропаталогическим признаком vCJD является присутствие амилоидных бляшек куру-типа, окруженных губчатыми поражениями, «витиеватыми бляшками», которые также наблюдались при скрейпи, но никогда не наблюдались при других прионных заболеваниях человека [28,29,60].Губчатые изменения наиболее заметно проявляются в базальных ганглиях и таламусе с редким распределением по коре головного мозга. Цветущие бляшки и иммуногистохимическое окрашивание PrP ^res происходили преимущественно в мозжечке и головном мозге [28]. Однако достаточные количества PrP ^res обнаруживаются в лимфоретикулярной системе пациентов с vCJD [60]. Обнаружение PrP ^res в лимфоретикулярной системе уверенно используется для диагностики vCJD даже у клинически здоровых субъектов (носителей) [71].На сегодняшний день все пациенты с vCJD были гомозиготами по 129 MM [72].

Вскоре после отчета о 10 случаях vCJD эпидемиологические исследования, экспериментальная передача заболевания циномологичным макакам и мышам (диким и трансгенным) и биохимическое типирование штаммов связали этиологию vCJD с инфекцией от прионов BSE [60]. Одинаковые или разные фенотипы могут развиваться при первичной и вторичной передаче vCJD и BSE мышам, экспрессирующим человеческий PrP, в зависимости от источника инокулята и последовательности PrP реципиента, и гетерозиготы 129 MV могут быть менее устойчивыми к передаче vCJD по сравнению с к передаче BSE [73,74].Гетерозиготность E219K, которая считалась фактором риска передачи BSE человеку, может придавать устойчивость к передаче vCJD у людей [70,75]. Более того, по крайней мере 4 патологически подтвержденных случая, в том числе 1 с субклинической или потенциально доклинической инфекцией, были связаны с вторичной передачей vCJD через переливание крови [76]. Эти сообщения о вторичной ятрогенной передаче и возможности возникновения vCJD с длительными инкубационными периодами у лиц с генотипами PrP 129 MV и 129 VV вызвали серьезную озабоченность в области общественного здравоохранения [71,72,77,78].Некоторые случаи куру и иБКЯ произошли после инкубации болезни в течение почти 50 и 30 лет соответственно [63,64,76,79].

Прионопатия с переменной чувствительностью к протеазам (VPSPr)

В 2008 году новая форма атипичной деменции была продемонстрирована у 11 пациентов, все из которых были 129 гомозиготами по VV, и у большинства из них был выявлен положительный семейный анамнез когнитивных нарушений. Не было обнаружено мутаций в PRNP , дополнительных к полиморфизму M129V. Клиническое течение заболевания было на 2 года дольше, чем sCJD, но нейропатологические профили были диагностическими для TSE.Более отличительной особенностью, на основании которой заболевание было первоначально названо «протеазочувствительной прионопатией» (PSPr), была пониженная устойчивость изоформ PrP ^Dis к протеолизу с помощью PK. Протеолиз изоформ PrP ^Dis с помощью ПК привел к образованию более 3 фрагментов PrP ^Dis . Амплификация с помощью PMCA и передача PrP ^Dis животным моделям еще предстоит исследовать [26,42]. Эти исследования также дадут информацию о молекулярных механизмах патогенеза заболевания.

Подобно sCJD, PSPr можно увидеть у лиц, несущих любой из 3 генотипов M129V (129 MM, 129 MV и 129 VV). Поскольку чувствительность изоформ PrP ^Dis к лечению PK варьировалась в соответствии с генотипом кодона 129, заболевание было переименовано в «прионопатию с переменной чувствительностью к протеазам» (VPSPr). PrP ^Dis из 129 случаев VV был более чувствителен к лечению PK, чем PrP ^Dis из 129 MM случаев, с PrP ^Dis из 129 MV случаев, показывающих промежуточную чувствительность к PK [80].Более того, на основе генотипа кодона 129 конформеры PrP ^Dis из случаев VPSPr не только показали дифференциальную иммунореативность к моноклональным антителам, индуцированным против различных эпитопов PrP, но также различались по интенсивности (соотношениям) отдельных фрагментов. Связаны ли генотипы кодона 129 с различными клиническими фенотипами, невропатологическими поражениями и гистологическим распределением PrP ^Dis , еще предстоит выяснить. На сегодняшний день из разных стран зарегистрировано 30 случаев VPSPr, в том числе 20 из 129 VV, 7 из 129 MV и 3 из 129 MM PRNP генотипа [42,80-82].Согласно этим данным, генотип PRNP 129 MM оказывается защитным от развития VPSPr [42].

Редкая причина серьезной деменции

Что такое прионные болезни?

Прионные болезни — это группа различных состояний, поражающих мозг и нервную систему. Они могут вызвать тяжелое слабоумие или проблемы с контролем тела, которые очень быстро ухудшаются. Они редки — в США ежегодно регистрируется всего около 350 случаев прионных заболеваний.

Прионы — это крошечные белки, которые по какой-то причине сворачиваются таким образом, что повреждают здоровые клетки мозга.Вы можете иметь их в течение многих лет, прежде чем заметите какие-либо симптомы.

Прионные болезни вызывают деменцию, но не болезнь Альцгеймера. В болезнь Альцгеймера вовлечены разные гены и белки. Но причиной всех этих заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, являются белки, которые не работают должным образом и повреждают клетки мозга.

Симптомы Альцгеймера могут ухудшаться медленно и постепенно в течение нескольких лет. Прионные заболевания быстро обостряются. Но, как и болезнь Альцгеймера, от прионных болезней нет лекарства.

Типы прионных болезней

Прионные болезни также называют трансмиссивными губчатыми энцефалопатиями или TSE. Их могут получить как люди, так и животные.

Прионные болезни, поражающие людей, включают:

• Болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD)
• Вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (VCJD)
• Синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера
9013 Смертельная инсулина чувствительная прионопатия

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба является наиболее распространенной.Обычно он поражает людей в возрасте около 60 лет. Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба может поражать более молодых людей.

Симптомы прионных заболеваний

Признаки прионных заболеваний включают внезапные изменения в вашем настроении, памяти и движениях, в том числе:

Причины прионных заболеваний

Прионы — это крошечные белки в вашем мозгу, которые не действуют должным образом. Они неправильно складываются, растекаются, а затем заставляют другие белки принимать ту же неправильную форму.

Эти прионы неправильной формы накапливаются и образуют сгустки в вашем мозгу.Затем они убивают нейроны или клетки мозга, контролирующие вашу память, баланс и движения. Ваша иммунная система не может с ними бороться, поэтому погибает больше здоровых клеток.

Факторы риска прионной болезни

Большинство людей без видимых причин заболевают прионными заболеваниями, такими как CJD. Факторы риска прионных заболеваний включают:

• Семейный анамнез. Около 15% людей заболевают прионными заболеваниями, потому что у них есть проблемный ген, называемый PRNP. Он может работать в семьях.
• Инфекции. Очень редко люди заражаются прионными заболеваниями от инфицированной ткани во время операции по пересадке или от нечистых инструментов, которые использовал хирург.
• Поедание зараженного мяса. Заразиться VCJD можно, если вы едите говядину, зараженную губчатой ​​энцефалопатией крупного рогатого скота или коровьим бешенством.

Когда коровье бешенство разразилось среди крупного рогатого скота в Европе в 1990-х годах, небольшое количество людей заболело VCJD и умерло. Четыре человека также заразились VCJD в результате переливания крови, когда донор был инфицирован.Чтобы снизить риск VCJD, страны изменили способ кормления крупного рогатого скота, а также методы сбора и обработки донорской крови.

Диагностика прионных заболеваний

Диагностировать прионные заболевания сложно. Если у вас есть такие симптомы, как слабоумие, ваш врач может сначала исключить другие возможные причины. Следующие тесты могут показать, вызваны ли ваши симптомы инсультом, опухолью головного мозга или воспалением:

• Спинальная пункция (также называемая люмбальной пункцией): врач вводит иглу между двумя вашими позвонками (костями в спине), чтобы взять образец жидкости вокруг головного и спинного мозга.
• МРТ (магнитно-резонансная томография): мощные магниты и радиоволны используются для получения подробных изображений вашего мозга.
• Компьютерная томография (компьютерная томография): несколько рентгеновских снимков, сделанных под разными углами, объединяются, чтобы показать более четкое изображение вашего мозга.

Ваш врач может убедиться, что у вас прионное заболевание, только если он возьмет образец ткани вашего мозга (так называемая биопсия головного мозга). Но это опасная операция, поэтому она проводится только в том случае, если ваш врач считает, что у вас может быть другое заболевание, которое можно лечить по-другому.

Лечение прионных болезней

На данный момент лечение прионных заболеваний только облегчает симптомы. К ним относятся:

Людям с прионными заболеваниями часто становится хуже, и им требуется помощь в уходе за собой. Вам может понадобиться помощь в повседневных делах. Вам также может понадобиться катетер, чтобы помочь слить мочу, жидкости, чтобы избежать обезвоживания, или зонд для кормления, чтобы помочь вам есть.

Профилактика прионных заболеваний

Невозможно предотвратить прионные болезни, передаваемые в семьях. Эти шаги помогают снизить вероятность заражения прионными болезнями от инфекции или инфицированного мяса:

• Очистите и стерилизуйте медицинское оборудование.
• Не сдавайте ткани, если у вас прионная болезнь.
• Убедитесь, что мясо, которое вы едите, безопасно.

Новые правила, касающиеся коров и использования коровьих частей в кормах для животных, ограничили распространение коровьего бешенства.

Что такое прионные болезни человека?

Этот пост является частью серии, посвященной основам прионной болезни. Прочтите всю серию здесь.

Прионные болезни — это группа нейродегенеративных заболеваний, вызываемых прионами , которые представляют собой «белковые инфекционные частицы.Чтобы получить некоторую предысторию, сначала посмотрите это введение в прионы. Прионные заболевания вызываются неправильно свернутыми формами прионного белка, также известного как PrP. Эти болезни поражают не только людей, но и многих млекопитающих — например, скрепи у овец, коровье бешенство у коров и хроническое истощение у оленей.

Человеческие формы прионной болезни чаще всего называются болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), фатальная семейная бессонница (FFI), синдром Герцмана-Штрауслера-Шейнкера (GSS), куру и различные протеазы. -чувствительная прионопатия (VPSPr).Все эти заболевания вызываются лишь немного разными версиями одного и того же белка, поэтому мы называем их прионными заболеваниями.

Несмотря на то, что прионные болезни имеют несколько разные формы, у них много общего. При каждом заболевании прионный белок (PrP) сворачивается неправильно, превращаясь в прион , а затем заставляет другие молекулы PrP делать то же самое. Затем прионы могут «тихо» распространяться по мозгу человека в течение многих лет, не вызывая никаких симптомов. В конце концов прионы начинают убивать нейроны, и как только проявляются симптомы, у человека происходит очень быстрое снижение когнитивных функций.Большинство прионных заболеваний приводит к летальному исходу в течение нескольких месяцев, хотя некоторые могут длиться несколько лет [Pocchiari 2004].

Прионные болезни у людей встречаются довольно редко — от 1 до 2 человек на 1 миллион человек ежегодно умирают от прионной болезни [Klug 2013]. Прионные заболевания могут возникать одним из трех способов: приобретенным, генетическим или спорадическим.

Приобретенный означает, что человек подвергается воздействию прионов и заражается. Несмотря на то, что прионы опасны, их очень трудно поймать, поэтому инфекция — наименее распространенный способ заражения прионным заболеванием.В Папуа-Новой Гвинее была знаменитая эпидемия куру , прионной болезни, которая передавалась от человека к человеку в результате каннибализма, но сейчас эта болезнь в основном утихла. Затем идет коровье бешенство болезнь или губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота . Это заболевание передалось от коров к человеку через зараженную пищу. Человеческая форма болезни называется вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD) и унесла жизни около 200 человек в Великобритании с 1994 года [UK CJD Survelliance].Сегодня ежегодно от этой болезни умирает всего несколько человек. Также были случаи, когда прионная болезнь передавалась через зараженные хирургические инструменты, добавки с гормоном роста человека или трансплантаты твердой мозговой оболочки (ткани, окружающей мозг). Эти медицинские инфекции называются « ятрогенными » инфекциями.

Прионные болезни также могут быть генетическими . Для начала вспомним основы биологии. ДНК содержит инструкции, которые переписываются в РНК, а затем инструкции в РНК переводятся в белок.Таким образом, изменения в ДНК человека могут вызывать изменения в белках, производимых их клетками. У каждого есть ген под названием PRNP , который кодирует белок под названием PrP, и в большинстве случаев этот белок совершенно здоров и прекрасен. У некоторых людей есть мутации в ДНК их гена PRNP , которые заставляют его продуцировать мутантные формы PrP. Эти мутантные формы не образуют прионы мгновенно, и большинство людей с мутациями PRNP живут совершенно здоровыми в течение десятилетий. Но по мере того, как люди становятся старше, мутантные формы PrP с большей вероятностью складываются неправильным образом и образуют прионы.Как только они это сделают, у человека будет быстрое нейродегенеративное заболевание.

Некоторые люди называют генетические прионные болезни « наследственными » или « семейными » прионными болезнями. Мы предпочитаем не использовать эти термины: только потому, что болезнь является генетической, не означает, что она наследственная или семейная. Каждая мутация ДНК должна где-то начинаться, поэтому некоторые люди с генетическим прионным заболеванием являются первыми в своей семье — они не унаследовали мутацию, и она не является семейной. Согласно одной из оценок, 60% пациентов с генетической прионной болезнью не имеют семейной истории болезни [Bechtel & Geschwind 2013].

Наконец, прионные заболевания могут быть просто спорадическими , то есть мы не знаем, почему они возникают. Некоторые люди думают, что спорадические прионные заболевания возникают, когда один прионный белок случайно неправильно складывается, а затем распространяется оттуда. Другие считают, что болезнь может начаться с одной клетки, которая имеет спонтанную мутацию ДНК и начинает продуцировать мутантный PrP. Мы не знаем, каков настоящий ответ. В любом случае, эффект заключается в том, что люди, ранее не подвергавшиеся воздействию прионов и не имевшие мутаций в (большей части) своей ДНК, в конечном итоге получали прионную болезнь из ниоткуда.

Спорадическая форма прионной болезни является наиболее распространенной. Часто считается, что случаи прионной болезни человека на 85% являются спорадическими, 15% — генетическими и <1% - приобретенными [Appleby & Lyketsos 2011, CDC Fact Sheet, UCSF Primer].

Таким образом, прионные болезни можно разделить на категории по происхождению: приобретенные, спорадические и генетические. Но, как упоминалось в начале этого поста, вы также услышите, что прионные заболевания классифицируются по-другому, чаще всего это болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD) , фатальная семейная бессонница (FFI) и Герстманна-Штраусслера- Синдром Шейнкера (GSS) .Происхождение и использование этих имен может сбивать с толку. Первоначально эти имена использовались для классификации пациентов по их симптомам, но позже стали относиться к конкретным штаммам или генетическим разновидностям прионных заболеваний.

Например, название «фатальная семейная бессонница» первоначально применялось к семье с генетическим заболеванием с бессонницей в качестве первого и основного симптома [Lugaresi 1986]. После того, как позже было обнаружено, что конкретная генетическая мутация вызвала это заболевание [Medori 1992], люди начали использовать FFI для обозначения болезни, вызванной этой конкретной мутацией, хотя для некоторых пациентов бессонница не является основной частью болезни [ Zarranz 2005].Позже ученые обнаружили негенетическую форму FFI и назвали ее спорадической фатальной бессонницей (sFI) [Parchi 1999], но другие люди рассматривают ее как подтип CJD и называют ее «таламической болезнью Крейтцфельдта-Якоба MM2» [Moda 2012].

Чтобы добавить еще один уровень сложности, все еще открываются новые типы прионных болезней, которые не вписываются ни в одну из трех исходных категорий (CJD, FFI или GSS). Например, самая последняя новая форма получила название «прионопатия с переменной чувствительностью к протеазам» (VPSPr) [Zou 2010].Это довольно тяжело.

Поскольку система именования может сбивать с толку, мы обычно вообще избегаем ее и просто относим все эти болезни к прионным болезням . Для генетических прионных заболеваний полезно назвать точную мутацию — например, E200K или P102L (о том, как интерпретировать эти числа и буквы, см. Наш будущий учебник по генетическим прионным заболеваниям). Что касается спорадических прионных заболеваний, у ученых есть система биохимических подтипов, таких как «MV1 ″,« VV2 ″, «MM2 кортикальный» и так далее.

Одна из удивительных особенностей прионного белка заключается в том, что этот единственный белок может сворачиваться различными способами, которые являются токсичными и вызывают болезнь. На диаграмме ниже показано, как только один белок — PrP (зеленый) — может сворачиваться несколькими разными способами, создавая несколько разных штаммов приона (красный).

На самом деле существует головокружительное количество различных форм прионной болезни человека. Куру и vCJD, два штамма, которые люди заразились в результате инфекции, вероятно, самые известные, но также и самые редкие.Существует также по крайней мере 6 штаммов спорадической прионной болезни [Parchi 2011] и более 40 генетических мутаций, вызывающих прионную болезнь [Beck 2010].

Многие из этих различных штаммов прионов действуют по-разному. Они происходят из разных источников, вызывают разные симптомы заболевания и поражают людей разного возраста. Но поскольку все они вызваны одним и тем же белком — PrP, — мы надеемся, что удастся найти одно лекарство, которое вылечит все эти различные заболевания.

исследователей определили, что заставляет прионы становиться патогенными

Прионные заболевания возникают, когда нормальный прионный белок, обнаруженный на поверхности многих клеток, становится аномальным и скапливается в головном мозге, вызывая повреждение мозга.Прионные заболевания или трансмиссивные губчатые энцефалопатии (TSE) представляют собой семейство редких прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, поражающих как людей, так и животных. Они отличаются длительным инкубационным периодом, характерными губчатыми изменениями, связанными с потерей нейронов, и неспособностью вызвать воспалительную реакцию. К сожалению, прионные заболевания обычно быстро прогрессируют и всегда приводят к летальному исходу. Прионная болезнь человека включает болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD), синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера, фатальную семейную бессонницу и Куру.

Теперь исследователи из Имперского колледжа Лондона и Цюрихского университета сообщают, что они определили, что заставляет нормальные белки превращаться в болезненную форму. Они также сообщают, что нашли способ заблокировать процесс, который может привести к новым методам лечения.

Их результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) в статье под названием «Механизм неправильной укладки прионного белка человека, выявленный патологической мутацией».

«Обнаружение механизма, с помощью которого прионы становятся патогенными, является решающим шагом в борьбе с этими заболеваниями в один прекрасный день, поскольку это позволяет нам искать новые лекарства», — пояснил ведущий исследователь и профессор Альфонсо Де Симоне с факультета наук о жизни Имперского колледжа. Лондон.«Теперь мы знаем, на что нацелены, мы знаем, какие свойства должны быть у лекарств, чтобы прионы не становились патогенными».

Неправильная укладка прионного белка (PrP) — ключевая часть процесса болезни. Белки складываются в трехмерные формы, вызывающие болезни. Исследователи использовали мутантную форму прионного белка, обнаруженную у людей с наследственными прионными заболеваниями, в качестве модели для наблюдений.

Используя спектроскопию ядерного резонанса в сочетании с вычислительным анализом, исследователи смогли определить структуру промежуточной стадии, чтобы выявить молекулярный механизм, лежащий в основе неправильного свертывания прионов.

Строение нормальных и мутантных белков PrP. [Имперский колледж Лондона] Исследователи из Цюрихского университета смогли получить антитела, которые могли бы воздействовать на этот механизм. В настоящее время антитела слишком велики, чтобы проникнуть в мозг, но результаты показывают многообещающую блокировку этого механизма и приведут к разработке новых терапевтических средств.

«Промежуточная стадия патогенеза прионов настолько преходяща, что похожа на привидение — почти невозможно представить. Но теперь у нас есть представление о том, с чем мы имеем дело, и мы можем разработать более конкретные меры, которые однажды могут потенциально контролировать эти разрушительные болезни.”

Исследователи надеются, что их открытие поможет исследователям лекарств и фармацевтическим компаниям точно определить лекарственные соединения, которые могут блокировать механизм и проходить через мозг.

Эпидемиологическая характеристика прионных болезней человека | Инфекционные болезни бедности

1.

Прусинер С.Б. Прионные болезни. Brain Pathol. 1998. 8 (3): 499–513.

CAS Статья PubMed Google ученый

2.

Knight R, Brazier M, Collins SJ.Прионные болезни человека: причины, клинико-диагностические аспекты. Contrib Microbiol. 2004; 11: 72–97.

Артикул PubMed Google ученый

3.

Prusiner SB. Прионы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95 (23): 13363–83.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

4.

Мид С., Штумпф М.П., ​​Уитфилд Дж., Бек Дж. А., Поултер М., Кэмпбелл Т. и др.Сбалансированный отбор по гену прионного белка соответствует доисторическим эпидемиям куруликов. Наука. 2003. 300 (5619): 640–3. DOI: 10.1126 / science.1083320.

CAS Статья PubMed Google ученый

5.

Коллиндж Дж. Прионные болезни человека и животных: их причины и молекулярные основы. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 519–50. DOI: 10.1146 / annurev.neuro.24.1.519.

CAS Статья PubMed Google ученый

6.

Ryou C. Прионы и прионные болезни: основы и механистические детали. J Microbiol Biotechnol. 2007. 17 (7): 1059–70.

CAS PubMed Google ученый

7.

Парчи П., Кастеллани Р., Капеллари С., Гетти Б., Янг К., Чен С.Г. и др. Молекулярные основы фенотипической изменчивости при спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба. Энн Нейрол. 1996. 39 (6): 767–78. DOI: 10.1002 / ana.4103

.

CAS Статья PubMed Google ученый

8.

Сибуя С., Хигучи Дж., Шин Р.В., Татейши Дж., Китамото Т. Защитный полиморфизм прионного белка против спорадической болезни Крейтцфельда-Якоба. Ланцет. 1998; 351 (9100): 419. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (05) 78358-6.

CAS Статья PubMed Google ученый

9.

Parchi P, Giese A, Capellari S, Brown P, Schulz-Schaeffer W., Windl O, et al. Классификация спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба на основе молекулярного и фенотипического анализа 300 субъектов.Энн Нейрол. 1999. 46 (2): 224–33.

CAS Статья PubMed Google ученый

10.

Head MW, Bunn TJ, Bishop MT, McLoughlin V, Lowrie S, McKimmie CS, et al. Гетерогенность прионного белка при спорадической, но не вариантной болезни Крейтцфельдта-Якоба: случаи в Великобритании, 1991–2002 гг. Энн Нейрол. 2004. 55 (6): 851–9. DOI: 10.1002 / ana.20127.

CAS Статья PubMed Google ученый

11.

Parchi P, Notari S, Weber P, Schimmel H, Budka H, ​​Ferrer I, et al. Межлабораторная оценка типирования PrPSc при болезни Крейтцфельдта-Якоба: исследование вестерн-блоттинга в рамках Консорциума NeuroPrion. Brain Pathol. 2009. 19 (3): 384–91. DOI: 10.1111 / j.1750-3639.2008.00187.x.

CAS Статья PubMed Google ученый

12.

Parchi P, Strammiello R, Notari S, Giese A, Langeveld JP, Ladogana A, et al. Заболеваемость и спектр спорадических вариантов болезни Крейтцфельдта-Якоба со смешанным фенотипом и совместной встречаемостью типов PrPSc: обновленная классификация.Acta Neuropathol. 2009. 118 (5): 659–71. DOI: 10.1007 / s00401-009-0585-1.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

13.

Knight RS, Will RG. Прионные болезни. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75 Приложение 1: i36–42.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Хайнеманн У., Краснянски А., Мейснер Б., Варгес Д., Калленберг К., Шульц-Шеффер В.Дж. и др.Болезнь Крейтцфельдта-Якоба в Германии: проспективное 12-летнее наблюдение. Головной мозг. 2007. 130 (5): 1350–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

15.

Брандель Дж. П., Саломон Д., Чапек И., Вайльант В., Альперович А. Эпидемиологический надзор за Кройтцфельд-Якоб во Франции. Rev Neurol (Париж). 2009. 165 (8–9): 684–93.

Артикул Google ученый

16.

Нодзаки И., Хамагути Т., Сандзё Н., Ногути-Шинохара М., Сакаи К., Накамура Ю. и др.Перспективный 10-летний эпиднадзор за прионными болезнями человека в Японии. Головной мозг. 2010. 133 (10): 3043–57.

Артикул PubMed Google ученый

17.

Беги С., Мартинетто Х., Шульц М., Рохас Э., Ромеро С., Д’Джиано С. и др. Эпиднадзор за болезнью Крейтцфельдта-Якоба в Аргентине, 1997–2008 гг. Нейроэпидемиология. 2011. 37 (3–4): 193–202.

Артикул PubMed Google ученый

18.

Lee J, Hyeon JW, Kim SY, Hwang KJ, Ju YR, Ryou C. Обзор: лабораторная диагностика и наблюдение за болезнью Крейтцфельдта-Якоба. J Med Virol. 2015; 87 (1): 175–86. DOI: 10.1002 / jmv.24004.

Артикул PubMed Google ученый

19.

Creutzfeldt HG. Uber eine eigenartige herdformige Erkrankung des Zentralnervensystems. Z Neurol U Psychiatr. 1920; 57: 1–18.

Артикул Google ученый

20.

Jakob A. Uber eigenartige Erkrankung des Zentral-nervensystems mit bemerkenswertem anatomischem Befunde (spastische pseudosklerotische Encephalomyelopathie mit диссеминированное Degenerationsherden). Dtsch Z Nervenheilk. 1921; 70: 132–46.

Google ученый

21.

ВОЗ. Руководство ВОЗ по эпиднадзору за трансмиссивными губчатыми энцефалопатиями человека, включая вариант болезни Крейтцфельда-Якоба. ВОЗ эпиднадзор за инфекционными болезнями и ответные меры.2003.

Google ученый

22.

Гао Ц., Ши К., Тиан Ц., Чен Ц., Хан Дж., Чжоу В. и др. Эпидемиологические, клинические и лабораторные особенности пациентов со спорадической болезнью Крейтцфельдта-Якоба в Китае: данные эпиднадзора с 2006 по 2010 гг. PLoS One. 2011; 6 (8): e24231.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Имран М., Махмуд С.Обзор прионных болезней человека. Вирол Дж. 2011; 8: 559. DOI: 10.1186 / 1743-422 × -8-559.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Chen C, Wang JC, Shi Q, Zhou W, Zhang XM, Zhang J, et al. Анализ продолжительности жизни и влияющих факторов китайских пациентов с прионными заболеваниями на основе данных эпиднадзора за 2008–2011 гг. PLoS One. 2013; 8 (5): e62553.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

25.

Коллинз С.Дж., Санчес-Хуан П., Мастерс К.Л., Клуг Г.М., Ван Дуйн С., Полегги А. и др. Детерминанты чувствительности диагностических исследований в клиническом спектре спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба. Головной мозг. 2006. 129 (Pt 9): 2278–87.

CAS Статья PubMed Google ученый

26.

Нагоши К., Садакане А., Накамура И., Ямада М., Мизусава Х. Продолжительность прионной болезни в Японии больше, чем в других странах. J Epidemiol.2011. 21 (4): 255–62.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

27.

Ladogana A, Puopolo M, Croes EA, Budka H, ​​Jarius C, Collins S, et al. Смертность от болезни Крейтцфельдта-Якоба и связанных с ней заболеваний в Европе, Австралии и Канаде. Неврология. 2005. 64 (9): 1586–91. DOI: 10.1212 / 01.WNL.0000160117.56690.B2.

CAS Статья PubMed Google ученый

28.

Дой Й, Йокояма Т., Сакаи М., Накамура Ю. Смертность от болезни Крейтцфельдта-Якоба в Японии, 1979–2004 годы: анализ данных национальных свидетельств о смерти. J Epidemiol. 2007. 17 (4): 133–9.

Артикул PubMed Google ученый

29.

Shi Q, Zhang XC, Zhou W, Xiao K, Chen C, Zhang HY, et al. Анализ преимуществ Пекинской сети эпиднадзора за болезнью Крейтцфельдта-Якоба. Прион. 2015; 9 (4): 304–14. DOI: 10.1080 / 19336896.2015.1075115.

Артикул PubMed Google ученый

30.

Holman RC, Belay ED, Christensen KY, Maddox RA, Minino AM, Folkema AM, et al. Прионные болезни человека в США. PLoS One. 2010; 5 (1), e8521. DOI: 10.1371 / journal.pone.0008521.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

31.

Maddox RA, Holman RC, Belay ED, Cheek JE, Yorita KL, Schonberger LB.Болезнь Крейтцфельдта-Якоба среди американских индейцев и коренных жителей Аляски в США. Неврология. 2006. 66 (3): 439–41. DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000196473.46805.61.

CAS Статья PubMed Google ученый

32.

Mastrianni JA. Генетика прионных болезней. Genet Med. 2010. 12 (4): 187–95. DOI: 10.1097 / GIM.0b013e3181cd7374.

CAS Статья PubMed Google ученый

33.

Группа E. Генетическая эпидемиология болезни Крейтцфельдта-Якоба в Европе. Rev Neurol (Париж). 2001. 157 (6–7): 633–7.

Google ученый

34.

Ковач Г.Г., Пуополо М., Ладогана А., Поккиари М., Будка Х., Ван Дуйн С. и др. Генетическая прионная болезнь: опыт EUROCJD. Hum Genet. 2005. 118 (2): 166–74. DOI: 10.1007 / s00439-005-0020-1.

CAS Статья PubMed Google ученый

35.

Ladogana A, Puopolo M, Poleggi A, Almonti S, Mellina V, Equestre M и др. Высокая частота генетических трансмиссивных губчатых энцефалопатий человека в Италии. Неврология. 2005. 64 (9): 1592–7. DOI: 10.1212 / 01.WNL.0000160118.26865.11.

CAS Статья PubMed Google ученый

36.

Shi Q, Zhou W, Chen C, Zhang BY, Xiao K, Zhang XC и др. Особенности генетических прионных заболеваний на основе китайской программы наблюдения.PLoS One. 2015; 10 (10): e0139552. DOI: 10.1371 / journal.pone.0139552.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Jeong BH, Ju WK, Huh K, Lee EA, Choi IS, Im JH, et al. Молекулярный анализ гена прионного белка (PRNP) у корейских пациентов с болезнью Крейтцфельдта-Якоба. J Korean Med Sci. 1998. 13 (3): 234–40.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

38.

Choi BY, Kim SY, Seo SY, An SS, Kim S, Park SE и др. Мутации в кодонах 178, 200–129 и 232 способствовали наследственным прионным заболеваниям у корейских пациентов. BMC Infect Dis. 2009; 9: 132. DOI: 10.1186 / 1471-2334-9-132.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

39.

Jeong BH, Jeon YC, Lee YJ, Cho HJ, Park SJ, Chung DI, et al. Болезнь Крейтцфельда-Якоба с мутацией V203I и полиморфизмом M129V гена прионного белка (PRNP) и фрагментом прионного белка 17 кДа.Neuropathol Appl Neurobiol. 2010. 36 (6): 558–63. DOI: 10.1111 / j.1365-2990.2010.01094.x.

CAS Статья PubMed Google ученый

40.

Ян Т.И., Юнг Д.С., Ан Б.А., Чон Б.Х., Чо Г.Дж., Ким Ю.С. и др. Семейная болезнь Крейтцфельдта-Якоба с мутацией V180I. J Korean Med Sci. 2010. 25 (7): 1097–100. DOI: 10.3346 / jkms.2010.25.7.1097.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

41.

Мо Ли С., Ран Джу Й, Чхве Б., Ук Хён Дж., Сон Пак Дж., Кён Ким С. и др. Паттерны генотипа и характеристики PRNP в корейской популяции. Прион. 2012. 6 (4): 375–82. DOI: 10.4161 / pri.20195.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

42.

Yeo MJ, Lee SH, Lee SY, Jeon YC, Park SJ, Cho HJ, et al. Семейная болезнь Крейтцфельда-Якоба с мутацией в кодоне 180, представляющая атипичный фенотип.J Clin Neurosci. 2013; 20 (1): 180–2. DOI: 10.1016 / j.jocn.2012.01.044.

CAS Статья PubMed Google ученый

43.

Jeong BH, Kim YS. Генетические исследования прионных болезней человека. J Korean Med Sci. 2014. 29 (5): 623–32. DOI: 10.3346 / jkms.2014.29.5.623.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

44.

Альперович А., Зерр И., Поккиари М., Митрова Е., Де Педро С.Дж., Хеджи И. и др.Генотип прионного белка с кодоном 129 и спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Ланцет. 1999. 353 (9165): 1673–4.

CAS Статья PubMed Google ученый

45.

Zerr I., Pocchiari M, Collins S, Brandel JP, De Pedro CJ, Knight RS, et al. Анализ белков 14-3-3 ЭЭГ и спинномозговой жидкости как средство диагностики болезни Крейтцфельдта-Якоба. Неврология. 2000. 55 (6): 811–5.

CAS Статья PubMed Google ученый

46.

Pocchiari M, Puopolo M, Croes EA, Budka H, ​​Gelpi E, Collins S, et al. Предикторы выживаемости при спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба и других инфекционных губчатых энцефалопатиях человека. Головной мозг. 2004; 127 (Pt 10): 2348–59. DOI: 10,1093 / мозг / awh349.

CAS Статья PubMed Google ученый

47.

Vital C, Gray F, Vital A, Ferrer X, Julien J. Прионная болезнь с вставкой октапептидного повтора. Clin Exp Pathol. 1999. 47 (3–4): 153–9.

CAS PubMed Google ученый

48.

Ковач Г.Г., Трабаттони Г., Хайнфеллнер Дж., Айронсайд Дж. В., Найт Р.С., Будка Х. Мутации фенотипического спектра гена прионного белка. J Neurol. 2002. 249 (11): 1567–82. DOI: 10.1007 / s00415-002-0896-9.

CAS Статья PubMed Google ученый

49.

Ши К., Чен Ц., Гао Ц., Тиан Ц., Чжоу В., Чжан Б. и др. Клинические и семейные характеристики десяти китайских пациентов со смертельной семейной бессонницей.Biomed Environ Sci. 2012; 25 (4): 471–5.

PubMed Google ученый

50.

Браун К., Мастрианни Я. Прионные болезни. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010. 23 (4): 277–98. DOI: 10.1177 / 0891988710383576.

Артикул PubMed Google ученый

51.

Ллойд С., Мид С., Коллиндж Дж. Генетика прионной болезни. Top Curr Chem. 2011; 305: 1–22. DOI: 10.1007 / 128_2011_157.

CAS Статья PubMed Google ученый

52.

Shibuya S, Higuchi J, Shin RW, Tateishi J, Kitamoto T. Аллель Lys кодона 219 PRNP не обнаруживается при спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба. Энн Нейрол. 1998. 43 (6): 826–8. DOI: 10.1002 / ana.410430618.

CAS Статья PubMed Google ученый

53.

Янсен С., Парчи П., Капеллари С., Ибрагим-Вербаас, Калифорния, Шур М., Страммиелло Р. и др.Прионные болезни человека в Нидерландах (1998–2009 гг.): Клинические, генетические и молекулярные аспекты. PLoS One. 2012; 7 (4), e36333. DOI: 10.1371 / journal.pone.0036333.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

54.

Laplanche JL, Delasnerie-Laupretre N, Brandel JP, Chatelain J, Beaudry P, Alperovitch A, et al. Молекулярная генетика прионных болезней во Франции. Французская исследовательская группа по эпидемиологии губчатых энцефалопатий человека.Неврология. 1994. 44 (12): 2347–51.

CAS Статья PubMed Google ученый

55.

Палмер М.С., Драйден А.Дж., Хьюз Дж. Т., Коллиндж Дж. Гомозиготный генотип прионного белка предрасполагает к спорадической болезни Крейтцфельда-Якоба. Природа. 1991. 352 (6333): 340–2. DOI: 10.1038 / 352340a0.

CAS Статья PubMed Google ученый

56.

Ward HJ, руководитель MW, Will RG, Ironside JW.Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба. Clin Lab Med. 2003. 23 (1): 87–108.

CAS Статья PubMed Google ученый

57.

Jeong BH, Lee KH, Kim NH, Jin JK, Kim JI, Carp RI, et al. Ассоциация спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба с гомозиготными генотипами по кодонам PRNP 129 и 219 в корейской популяции. Нейрогенетика. 2005. 6 (4): 229–32. DOI: 10.1007 / s10048-005-0016-у.

CAS Статья PubMed Google ученый

58.

Jeong BH, Nam JH, Lee YJ, Lee KH, Jang MK, Carp RI и др. Полиморфизмы гена прионного белка (PRNP) в корейской популяции. J Hum Genet. 2004. 49 (6): 319–24. DOI: 10.1007 / s10038-004-0150-7.

CAS Статья PubMed Google ученый

59.

Петрароли Р., Поккиари М. Полиморфизм кодона 219 PRNP у здоровых европеоидов и пациентов с болезнью Крейтцфельда-Якоба. Am J Hum Genet. 1996. 58 (4): 888–9.

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

60.

Капеллари С., Страммиелло Р., Савериони Д., Кречмар Х, Парчи П. Генетическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба и фатальная семейная бессонница: понимание фенотипической изменчивости и патогенеза болезни. Acta Neuropathol. 2011; 121 (1): 21–37. DOI: 10.1007 / s00401-010-0760-4.

CAS Статья PubMed Google ученый

61.

Гамбетти П., Конг К., Цзоу В., Парчи П., Чен С.Г. Спорадический и семейный CJD: классификация и характеристика.Br Med Bull. 2003. 66: 213–39.

CAS Статья PubMed Google ученый

62.

Даффи П., Вольф Дж., Коллинз Дж., ДеВое А.Г., Стритен Б., Коуэн Д. Письмо: Возможная передача болезни Крейтцфельдта-Якоба от человека к человеку. N Engl J Med. 1974. 290 (12): 692–3.

CAS PubMed Google ученый

63.

Бернулли К., Зигфрид Дж., Баумгартнер Дж., Регли Ф., Рабинович Т., Гайдусек Д.К. и др.Опасность случайной передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба от человека к человеку хирургическим путем. Ланцет. 1977; 1 (8009): 478–9.

CAS Статья PubMed Google ученый

64.

Уилл Р.Г., Мэтьюз В.Б. Доказательства передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба от случая к случаю. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1982. 45 (3): 235–8.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

65.

Тейлор DM, Bell JE. Профилактика ятрогенной передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба. Ланцет. 1993. 341 (8859): 1543–4.

CAS PubMed Google ученый

66.

Эль-Хачими К.Х., Чауну М.П., ​​Червенакова Л., Браун П., Фончин Дж.Ф. Предполагаемая нейрохирургическая передача болезни Крейтцфельдта-Якоба с анализом штаммов донора и реципиента: возбудителя. C R Acad Sci III. 1997. 320 (4): 319–28.

CAS Статья PubMed Google ученый

67.

Хамагути Т., Ногути-Шинохара М., Нодзаки И., Накамура И., Сато Т., Китамото Т. и др. Риск ятрогенной болезни Крейтцфельдта-Якоба из-за медицинских и хирургических процедур. Невропатология. 2009. 29 (5): 625–31. DOI: 10.1111 / j.1440-1789.2009.01023.x.

Артикул PubMed Google ученый

68.

Brown P, Brandel JP, Sato T., Nakamura Y, MacKenzie J, Will RG и др. Ятрогенная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, окончательная оценка. Emerg Infect Dis.2012; 18 (6): 901–7. DOI: 10.3201 / eid1806.120116.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

69.

Эпплби Б.С., Лу М., Биззи А., Филлипс М.Д., Берри С.М., Харбисон М.Д. и др. Ятрогенная болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вызванная коммерческим трупным гормоном роста человека. Emerg Infect Dis. 2013. 19 (4): 682–4. DOI: 10.3201 / eid1904.121504.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

70.

Будет RG. Приобретенная прионная болезнь: ятрогенная БКЯ, вариант БКЯ, куру. Br Med Bull. 2003. 66: 255–65.

CAS Статья PubMed Google ученый

71.

Ногути-Шинохара М., Хамагути Т., Китамото Т., Сато Т., Накамура И., Мизусава Н. и др. Клинические особенности и диагностика болезни Крейтцфельда-Якоба, связанной с трансплантатом твердой мозговой оболочки. Неврология. 2007. 69 (4): 360–7. DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000266624.63387.4a.

CAS Статья PubMed Google ученый

72.

Ямада М., Ногути-Шинохара М., Хамагути Т., Нодзаки И., Китамото Т., Сато Т. и др. Связанная с трансплантатом твердой мозговой оболочки болезнь Крейтцфельдта-Якоба в Японии: клинико-патологическая и молекулярная характеристика двух различных подтипов. Невропатология. 2009. 29 (5): 609–18. DOI: 10.1111 / j.1440-1789.2008.00987.x.

Артикул PubMed Google ученый

73.

Brandel JP, Preece M, Brown P, Croes E, Laplanche JL, Agid Y, et al. Распределение генотипа кодона 129 у пациентов с БКЯ, получавших гормон роста человека, во Франции и Великобритании.Ланцет. 2003. 362 (9378): 128–30. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 13867-6.

CAS Статья PubMed Google ученый

74.

Rudge P, Jaunmuktane Z, Adlard P, Bjurstrom N, Caine D, Lowe J, et al. Ятрогенная CJD, вызванная гормоном роста гипофиза, с генетически детерминированным временем инкубации до 40 лет. Головной мозг. 2015; 138 (Pt 11): 3386–99. DOI: 10,1093 / мозг / awv235.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

75.

Will RG, Ironside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, Alperovitch A, et al. Новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба в Великобритании. Ланцет. 1996. 347 (9006): 921–5.

CAS Статья PubMed Google ученый

76.

Статистика НЦРСУДАРЛНЦМ. Данные и отчеты National CJD Research & Surveillance Unit Последние ежемесячные статистические данные NCJDSRU CJD. [обновление в апреле 2015 года]. Доступно по адресу: http://www.cjd.ed.ac.uk/documents/figs.pdf.

77.

Diack AB, Head MW, McCutcheon S, Boyle A, Knight R, Ironside JW, et al. Вариант CJD. 18 лет исследований и наблюдения. Прион. 2014. 8 (4): 286–95. DOI: 10.4161 / pri.29237.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

78.

Chadeau-Hyam M, Alperovitch A. Риск варианта болезни Крейтцфельда-Якоба во Франции. Int J Epidemiol. 2005. 34 (1): 46–52. DOI: 10,1093 / ije / dyh474.

Артикул PubMed Google ученый

79.

Brandel JP, Peckeu L, Haik S. Французская сеть эпиднадзора за болезнью Крейтцфельда-Якоба. Эпидемиологические данные во Франции и во всем мире. Transfus Clin Biol. 2013. 20 (4): 395–7. DOI: 10.1016 / j.tracli.2013.02.029.

Артикул PubMed Google ученый

80.

Kay R, Lau WY, Ng HK, Chan YL, Lyon DJ, Van Hasselt CA. Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба в Гонконге. Гонконгский медицинский журнал = Xianggang yi xue za zhi / Гонконгская медицинская академия.2001. 7 (3): 296–8.

CAS PubMed Google ученый

81.

Ямада М., Variant Cjd Working Group C-JDSCJ. Первый случай в Японии варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба с периодической электроэнцефалограммой. Ланцет. 2006; 367 (9513): 874. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (06) 68344-X.

Артикул PubMed Google ученый

82.

Шинде А., Куниеда Т., Киношита Ю., Вате Р., Накано С., Ито Х и др.Первый японский пациент с вариантом болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD). Невропатология. 2009. 29 (6): 713–9. DOI: 10.1111 / j.1440-1789.2009.01006.x.

Артикул PubMed Google ученый

83.

Ян Ч.В., Фух Дж.Л., Ван С.Дж., Лирнг Дж.Ф., Ян С.К., Ченг С.Дж. Вероятный вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба в Азии: отчет из Тайваня и обзор двух предыдущих случаев. Психиатрия Clin Neurosci. 2010. 64 (6): 652–8.

Артикул PubMed Google ученый

84.

Brandel JP, Heath CA, Head MW, Levavasseur E, Knight R, Laplanche JL, et al. Вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба во Франции и Великобритании: данные для одного и того же штамма возбудителя. Энн Нейрол. 2009. 65 (3): 249–56. DOI: 10.1002 / ana.21583.

CAS Статья PubMed Google ученый

85.

Диак А.Б., Ричи Д., Бишоп М., Пинион В., Брандел Дж. П., Хайк С. и др. Постоянные свойства передачи варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба в 5 странах.Emerg Infect Dis. 2012; 18 (10): 1574–9. DOI: 10.3201 / eid1810.120792.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

86.

Wroe SJ, Pal S, Siddique D, Hyare H, Macfarlane R, Joiner S, et al. Клиническая картина и предубойная диагностика варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба, связанного с переливанием крови: отчет о клиническом случае. Ланцет. 2006. 368 (9552): 2061–7. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69835-8.

Артикул PubMed Google ученый

87.

Asante EA, Linehan JM, Gowland I, Joiner S, Fox K, Cooper S и др. Диссоциация патологического и молекулярного фенотипа варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба у трансгенных мышей, гетерозиготных по прионному белку 129 человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006; 103 (28): 10759–64. DOI: 10.1073 / pnas.0604292103.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

88.

Wadsworth JD, Asante EA, Desbruslais M, Linehan JM, Joiner S, Gowland I, et al.Прионный белок человека с валином 129 предотвращает экспрессию вариантного фенотипа CJD. Наука. 2004. 306 (5702): 1793–6. DOI: 10.1126 / science.1103932.

CAS Статья PubMed Google ученый

89.

Айронсайд Дж. У., Бишоп М. Т., Коннолли К., Хегази Д., Лоури С., Ле Грайс М. и др. Вариант болезни Крейтцфельда-Якоба: анализ генотипа прионного белка положительных образцов ткани аппендикса из ретроспективного исследования распространенности. BMJ. 2006. 332 (7551): 1186–8.DOI: 10.1136 / bmj.38804.511644.55.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

90.

Wilson K, Ricketts MN. Новый генотип человека, предрасположенный к варианту болезни Крейтцфельдта-Якоба. BMJ. 2006. 332 (7551): 1164–5. DOI: 10.1136 / bmj.332.7551.1164.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

91.

Бишоп М.Т., Пеннингтон, Калифорния, Хит, Калифорния, Уилл Р.Г., Найт Р.С.Вариация PRNP при спорадической и вариантной болезни Крейтцфельда-Якоба в Великобритании подчеркивает генетические факторы риска и новый несинонимичный полиморфизм. BMC Med Genet. 2009; 10: 146. DOI: 10.1186 / 1471-2350-10-146.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

92.

Каски Д., Мид С., Хайаре Х, Купер С., Джампана Р., Оверелл Дж и др. Вариант CJD у индивидуума, гетерозиготного по кодону 129 PRNP. Lancet. 2009; 374 (9707): 2128. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (09) 61568-3.

Артикул PubMed Google ученый

93.

Джилл О.Н., Спенсер И., Ричард-Лоендт А., Келли С., Дабагиан Р., Бойс Л. и др. Преобладающий аномальный прионный белок в аппендиксах человека после эпизоотии губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота: крупномасштабное обследование. BMJ. 2013; 347: f5675. DOI: 10.1136 / bmj.f5675.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

94.

Сеть C-JDIS. Международная сеть эпиднадзора за болезнью Крейтцфельда-Якоба [Доступно в январе 2016 г.] Доступно по адресу: http://www.eurocjd.ed.ac.uk/index.html.

95.

Alcalde-Cabero E, Almazan-Isla J, Brandel JP, Breithaupt M, Catarino J, Collins S, et al. Медицинские профессии и риск спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба, 1965–2010 гг. Euro Surveill. 2012; 17:15.

Google ученый

96.

Ladogana A, Sanchez-Juan P, Mitrova E, Green A, Cuadrado-Corrales N, Sanchez-Valle R, et al.Биомаркеры спинномозговой жидкости при генетической трансмиссивной губчатой ​​энцефалопатии человека. J Neurol. 2009. 256 (10): 1620–8. DOI: 10.1007 / s00415-009-5163-х.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

97.

(NPDPSC) NPDPSC. Национальный центр наблюдения за патологией прионных заболеваний (NPDPSC). [Проверено в январе 2016 г.]. Доступно по адресу: http://case.edu/med/pathology/centers/npdpsc//index.html.

98.

Култхарт М.Б., Янсен Г.Х., Олсен Э., Годал Д.Л., Коннолли Т., Чой BC и др. Диагностическая точность маркеров белка спинномозговой жидкости для спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба в Канаде: 6-летнее проспективное исследование. BMC Neurol. 2011; 11: 133. DOI: 10.1186 / 1471-2377-11-133.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Прионные болезни — Canada.ca

О прионных болезнях

Прионные болезни — это редкие, смертельные дегенеративные заболевания головного мозга, которые, как считается, встречаются во всем мире как у людей, так и у животных.Они относятся к общей категории заболеваний мозга, называемых протеинопатиями, в которую также входят болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС). Хотя существует несколько форм прионной болезни человека, наиболее распространенной является болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD). Термин CJD часто используется для обозначения всех форм прионной болезни человека. Прионные болезни, поражающие животных, включают губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (ГЭКРС) у крупного рогатого скота, скрепи у овец и коз и хроническую болезнь истощения (ХОБ) у оленей, лосей, лосей и карибу или северных оленей.Несмотря на то, что они редки, эти заболевания вызывают серьезную озабоченность в области здравоохранения из-за множества сложных и необычных особенностей.

Как прионные болезни влияют на мозг

Мозг людей или животных с прионными заболеваниями подвергается повреждению, называемому «губчатым изменением» или «спонгиозом», потому что при исследовании ткани под микроскопом она напоминает губку с множеством крошечных отверстий. Кроме того, ткань мозга содержит аномальные отложения определенного белка, называемого прионным белком (PrP).Эти патологические изменения могут быть вызваны генетическими вариациями или, по-видимому, возникать спонтанно у одного человека. Однако они также могут быть вызваны инфекционной передачей между людьми одного или разных видов.

Прионные белки как инфекционные агенты

Возбудителем прионных болезней не считается бактерия, вирус или паразит. Вместо этого большинство ученых считает это аномальной формой прионного белка (PrP). Нормальная форма PrP (PrP ^c ) присутствует у всех здоровых людей и животных.Однако при прионной болезни каким-то образом одна или несколько молекул PrP ^c превращаются в аномальную инфекционную форму или прион (белковые инфекционные частицы). Затем аномальные молекулы могут преобразовывать большее количество молекул PrP ^c отдельного человека или животного в аномальную форму, в конечном итоге вызывая неврологическое заболевание. Таким образом, при определенных обстоятельствах (например, при инвазивных медицинских процедурах или контакте с продуктами питания, зараженными BSE) прионные заболевания могут передаваться, поскольку в некоторых случаях контакт даже с небольшими количествами материала, загрязненного прионами, может инициировать этот процесс у здорового человека.

прионных болезней | Центр памяти и старения

Прионные болезни вызываются аномальными прионами, микроскопическими инфекционными агентами, состоящими из белка. Прионы вызывают ряд заболеваний у различных млекопитающих, в том числе губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (коровье бешенство или ) у крупного рогатого скота и скрейпи у овец.

Существует три различных подтипа прионной болезни, разделенных на категории в зависимости от того, как болезнь передается. Все они немного отличаются по типичным признакам, симптомам и продолжительности болезни.Подтипы — спорадические, генетические и приобретенные.

Спорадические прионные болезни

• Спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (sCJD)
  Причина «классической» или «спорадической» CJD неизвестна, что означает, что она возникает у людей без каких-либо известных факторов риска или генных мутаций. Типичные симптомы включают дисбаланс и нарушение координации, потерю памяти и нарушение мышления, а также психиатрические симптомы, такие как тревога или депрессия. Как только симптомы действительно появляются, CJD очень быстро прогрессирует и обычно заканчивается летальным исходом в течение нескольких месяцев после появления симптомов.sCJD обычно поражает людей в возрасте от 60 лет и редко встречается у людей моложе 40 лет. Спорадическая CJD — наиболее распространенная форма.
• Спорадическая фатальная бессонница (sFI)
  Подобно sCJD, sFI вызывается неправильно свернутым белком, но также, как sCJD, причина неправильного свертывания этого белка неизвестна. Симптомы включают трудности с засыпанием (бессонницу), трудности при ходьбе, потерю веса и чрезмерные слезы на глазах. Симптомы быстро прогрессируют до потери сознания и смерти.

Генетические прионные болезни

• Семейная болезнь Крейтцфельда-Якоба (fCJD)
  Унаследованные мутации в гене прионного белка ( PRNP ) вызывают семейную форму прионной болезни. Этот прионный ген предоставляет вашим клеткам инструкции относительно того, как производить прионный белок. При fCJD мутации в этом гене заставляют клетки продуцировать аномальную форму прионного белка вместо нормальной формы. В большинстве случаев пациент с fCJD наследует измененный ген от одного больного родителя.У некоторых людей новая мутация в гене вызывает fCJD. Хотя у таких людей, скорее всего, нет пострадавшего родителя, они могут передать генетическое изменение своим детям. Симптомы зависят от типа мутации, но часто выглядят как классический CJD: проблемы с балансом и координацией, потеря памяти и нарушение мышления. Обычно эти симптомы появляются раньше при fCJD, чем при sCJD. Продолжительность болезни обычно больше, чем при спорадической форме. На генетически унаследованный подтип приходится около 15% случаев CJD.
• Синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (GSS)
  Болезнь Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (GSS) — чрезвычайно редкое нейродегенеративное заболевание головного мозга. Он почти всегда передается по наследству и встречается только в нескольких семьях по всему миру. Заболевание обычно возникает в возрасте от 35 до 55 лет. На ранних стадиях пациенты могут испытывать атаксию различной степени (отсутствие мышечной координации), включая неуклюжесть, неустойчивость и затруднения при ходьбе. По мере прогрессирования заболевания атаксия становится более выраженной, и у большинства пациентов развивается деменция.Другие симптомы могут включать дизартрию (невнятную речь), нистагм (непроизвольные движения глаз), спастичность (жесткий мышечный тонус) и нарушения зрения, иногда приводящие к слепоте. Также может возникнуть глухота. В некоторых семьях присутствуют признаки паркинсонизма. Он наследуется по аутосомно-доминантному типу из-за изменения гена приона на хромосоме 20pter-p12.
• Фатальная семейная бессонница (FFI)
  Фатальная семейная бессонница (FFI) — очень редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание головного мозга.Ответственный за это доминантный ген был обнаружен всего в 28 семьях по всему миру; если ген есть только у одного из родителей, потомство имеет 50% шанс унаследовать его и заболеть. Переход пациента к полной бессоннице неизлечим и в конечном итоге фатален. Выделяют четыре стадии болезни. Первая стадия — прогрессирующая бессонница, признак фатальной семейной бессонницы. Первая стадия длится примерно четыре месяца и включает в себя набор психиатрических проблем, таких как панические атаки и причудливые фобии.Вторая стадия включает галлюцинации, панику, возбуждение и потливость и длится около пяти месяцев. Третий этап длится около трех месяцев и представляет собой полную бессонницу с похуданием. В этот момент человек выглядит намного старше и может испытывать недержание мочи. Четвертая стадия длится около шести месяцев и распознается как деменция, полная бессонница и внезапная смерть после потери речи.

Приобретенные прионные болезни

CJD, приобретенный в результате воздействия аномального прионного белка, составляет менее 1% известных случаев CJD .Важно понимать, что случаев CJD, вызванных воздействием прионов, крайне редко. Есть три подтипа этой формы:

• Ятрогенная болезнь Крейтцфельда-Якоба (iCJD)
  «Ятрогенная» буквально означает «вызванная врачом». Следовательно, ятрогенное заболевание — это заболевание, связанное с врачом или лечением. Признаки и симптомы часто напоминают классический CJD. Возраст начала заболевания зависит от возраста экспозиции и времени инкубации. Число новых случаев iCJD резко упало, поскольку практика предотвращения заражения изменилась.Случаи CJD были связаны с лечением с использованием гормона роста, полученного из гипофиза человека. К счастью, в 1980-х была разработана синтетическая версия гормона роста человека, поэтому теперь гормон роста создается в лаборатории, а не у людей. Несколько случаев CJD были связаны с трансплантатами инфицированных тканей и трансплантатами от доноров, у которых оказалось, что CJD. Нет известных случаев, когда спорадическая или семейная форма CJD передавалась другим людям при переливании крови.Несколько случаев типа CJD, связанного с употреблением инфицированной говядины, передавались через переливание крови (см. Описание ниже). Доноры органов, тканей и крови теперь проходят скрининг на факторы риска БКЯ, и им не разрешается сдавать кровь, если они потенциально могут передать аномальные прионы реципиенту. Также было несколько случаев, связанных с зараженными инструментами, используемыми в хирургии головного мозга. Поскольку типичные процедуры стерилизации не устраняют аномальные прионы, текущие рекомендации состоят в том, чтобы уничтожить инструменты, которые использовались у пациента с CJD или с подозрением на CJD.
• Вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (vCJD)
  Эта форма была связана с употреблением в пищу говядины, зараженной губчатой ​​энцефалопатией крупного рогатого скота (BSE или «коровье бешенство») у крупного рогатого скота. На ранних стадиях у пациентов часто наблюдаются изменения личности и психиатрические симптомы, такие как депрессия или ломка. Психиатрические симптомы часто являются наиболее заметным признаком ранней болезни БКЯ, но деменция развивается позже. Двигательные симптомы vCJD (спотыкание, падения и затруднения при ходьбе) также имеют тенденцию проявляться раньше при vCJD, чем при классической CJD.Расчетный инкубационный период составляет от 5 до 40 лет, а продолжительность болезни обычно составляет 12–14 месяцев после появления признаков и симптомов.