Прионная болезнь это: почему в России не ставится диагноз, смертельные белки в мясе и отсутствие лечения

Прионная болезнь это: почему в России не ставится диагноз, смертельные белки в мясе и отсутствие лечения

Содержание

В глазах людей нашли смертельно опасные белки-прионы

https://ria.ru/20181123/1533337929.html

В глазах людей нашли смертельно опасные белки-прионы

В глазах людей нашли смертельно опасные белки-прионы — РИА Новости, 23.11.2018

В глазах людей нашли смертельно опасные белки-прионы

Ученые из Калифорнийского университета (США) обнаружили способность опасных белков-прионов, вызывающих ряд смертельных нейродегенеративных заболеваний,… РИА Новости, 23.11.2018

2018-11-23T07:09

2018-11-23T07:09

2018-11-23T09:23

наука

весь мир

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/150138/53/1501385398_0:177:2000:1302_1920x0_80_0_0_09b228de7ce59f78701722ccbf117c46.jpg

МОСКВА, 23 ноя — РИА Новости. Ученые из Калифорнийского университета (США) обнаружили способность опасных белков-прионов, вызывающих ряд смертельных нейродегенеративных заболеваний, накапливаться в глазах человека, соответствующий пресс-релиз опубликован на портале Science Alert.Существует несколько способов заражения прионными заболеваниями, указывают ученые. Некоторые формы этих заболеваний являются наследственными, однако ими также можно заразиться, употребляя несвежее мясо. Кроме того, инфекция может быть занесена в организм во время различных операций.Другой причиной заражения прионами является операция по пересадке роговицы от умерших доноров, у которых не была диагностирована болезнь Крейтцфельдта-Якоба — наиболее распространенная прионная болезнь, указывают медики.Анализ подобных случаев показал, что инфекционные прионы могут «скрываться» в глазах людей, однако до сих пор масштабы данного явления оставались в значительной степени неизвестными, отмечают специалисты.Исследователи предполагают, что прионы попадают в глаз из мозга по зрительному нерву, однако при этом допускают и вероятность обратной ситуации, когда при пересадке зараженной роговицы или при использовании нестерилизованного хирургического инструмента инфекция проникает в мозг.Следующим шагом в изучении этого явления должна стать разработка диагностических тестов, при помощи которых, путем анализа слез пациентов с прионными заболеваниями, можно будет определить наличие опасных патогенов в организме, заключили ученые.Прионы — особый класс инфекционных агентов, представляющих собой белки с аномальной структурой.Эти белки вызывают заболевания — трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ) у различных млекопитающих, в том числе губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота («коровье бешенство»).Все известные у человека прионные заболевания поражают головной мозг и другие нервные ткани организма, в настоящее время они являются неизлечимыми и смертельными.

https://ria.ru/20170717/1498646070.html

https://ria.ru/20181111/1532480990.html

весь мир

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2018

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/150138/53/1501385398_0:0:2000:1500_1920x0_80_0_0_a5e9ebd8f29270bf36e569305c727ebe.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

весь мир

МОСКВА, 23 ноя — РИА Новости. Ученые из Калифорнийского университета (США) обнаружили способность опасных белков-прионов, вызывающих ряд смертельных нейродегенеративных заболеваний, накапливаться в глазах человека, соответствующий пресс-релиз опубликован на портале Science Alert.17 июля 2017, 18:04НаукаУченые обнаружили бактерии в мозге людей с болезнью Альцгеймера

Существует несколько способов заражения прионными заболеваниями, указывают ученые. Некоторые формы этих заболеваний являются наследственными, однако ими также можно заразиться, употребляя несвежее мясо. Кроме того, инфекция может быть занесена в организм во время различных операций.

Другой причиной заражения прионами является операция по пересадке роговицы от умерших доноров, у которых не была диагностирована болезнь Крейтцфельдта-Якоба — наиболее распространенная прионная болезнь, указывают медики.

Анализ подобных случаев показал, что инфекционные прионы могут «скрываться» в глазах людей, однако до сих пор масштабы данного явления оставались в значительной степени неизвестными, отмечают специалисты.

Исследователи предполагают, что прионы попадают в глаз из мозга по зрительному нерву, однако при этом допускают и вероятность обратной ситуации, когда при пересадке зараженной роговицы или при использовании нестерилизованного хирургического инструмента инфекция проникает в мозг.

Следующим шагом в изучении этого явления должна стать разработка диагностических тестов, при помощи которых, путем анализа слез пациентов с прионными заболеваниями, можно будет определить наличие опасных патогенов в организме, заключили ученые.

11 ноября 2018, 08:00НаукаЛень разума: ученые на пороге создания лекарства от главной болезни века

Прионы — особый класс инфекционных агентов, представляющих собой белки с аномальной структурой.

Эти белки вызывают заболевания — трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ) у различных млекопитающих, в том числе губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота («коровье бешенство»).

Все известные у человека прионные заболевания поражают головной мозг и другие нервные ткани организма, в настоящее время они являются неизлечимыми и смертельными.

Гослаборатории Франции остановили опыты с прионами после заболевания научного сотрудника — Наука

ПАРИЖ, 27 июля. /ТАСС/. Все государственные лаборатории Франции на три месяца приостановили эксперименты с прионами — особым классом инфекционных патогенов, вызывающих болезнь Крейцфельдта — Якоба. Как сообщается в распространенном ими во вторник совместном заявлении, это решение вызвано тем, что у бывшего научного сотрудника одной из этих структур обнаружено именно такое заболевание.

В настоящее время еще не установлено, с чем именно связано появление у него этой болезни. Заболевший является пенсионером, ранее работавшим в лаборатории Национального института исследований в области сельского хозяйства, питания и окружающей среды. Лаборатория вела исследования по прионам. Перерыв в три месяца должен позволить определить экспертам, связана ли как-то прошлая деятельность этого человека с его заболеванием и если да, то какие новые меры следует предпринять для защиты персонала.

В случае если связь между работой в лаборатории и заражением будет установлена, это станет уже вторым по счету случаем во французском мире научных исследований. В 2010 году один французский научный сотрудник поранился в ходе опытов. В 2019 году он умер от болезни Крейцфельдта — Якоба.

В 2020 году в британском научном журнале было опубликовано исследование данного случая. Авторы пришли к выводу о вероятной связи ранения сотрудника и его смертью именно от данного заболевания.

Болезнь Крейтцфельдта — Якоба получила название по именам впервые давших ее научное описание немецких врачей Ганса-Герхарда Крейцфельдта и Альфонса Якоба. В настоящее время она известна под несколькими другими названиями — псевдосклероз спастический, синдром кортико-стриоспинальной дегенерации, трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия, «коровье бешенство».

Болезнь представляет собой прогрессирующее дистрофическое заболевание коры большого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга. Считается основным проявлением губчатой энцефалопатии (прионной болезни). Смерть наступает в 100% случаев.

На фоне ковида в Петербурге появились новые случаи неизлечимой болезни, убивающей мозг

— При анализе спектра пациентов, обращающихся в Научно-клинический центр нейродегенеративных заболеваний и ботулинотерапии ИМЧ РАН, мы видим, что на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции пациентов с тяжелыми, быстро прогрессирующими деменциями и другими нейродегенеративными заболеваниями стало больше. Наблюдаемые нами случаи нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-височной деменции и др.) протекают быстрее, фульминантнее, тяжелее именно вследствие COVID-19. Это имеет подтверждение в ряде зарубежных публикациях. В основе коронавирусной инфекции лежит цитокиновый шторм, то есть выброс провоспалительных цитокинов в большом количестве. А фактически любая нейродегенерация — это медленно текущее нейровоспаление в центральной нервной системе. И при болезни Альцгеймера, и болезни Паркинсона, и при прионных заболеваниях уровень провоспалительных цитокинов повышается. И вот с этим как раз связано увеличение количества нейродегенеративных заболеваний на фоне COVID-19. Нейродегенеративные заболевания могут протекать скрыто годами. Болезнь Паркинсона, к примеру, на доклинической стадии, никак не себя не проявляя, может длиться до 20 лет. И даже первые клинические проявления (бессонница, запоры, нарушение эректильной функции, снижение настроения, депрессия) настолько не специфические, что врач не может сразу поставить правильный диагноз. С одной стороны, такое долгое скрытое течение болезни говорит о том, что мозг борется. А с другой, за счет этого длительного доклинического периода мы теряем шанс помочь мозгу — когда к нам обращается пациент, 75 % нигростриальных нейронов, необходимых для инициации двигательной активности, уже погибли.

По статистике болезни Крейферца-Якоба подвержены больше люди 50-60 лет. Но вот, к примеру, с нами консультировались коллеги из Греции, там пациентке, у которой, скорее всего, прионное заболевание всего 28 лет. Учеными доказано, что для этой болезни характерен долгий инкубационный период и короткий период жизни — в среднем от двух до восьми месяцев — после первых симптомов. Болезнь Крейферца-Якоба и другие прионные заболевания протекают очень быстро и мы никак, к сожалению, не можем повлиять на их течение.

Прижизненная диагностика прионных болезней | Кальнов

1. Gambetti P., Russo C. Human brain amyloidosis. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13(Suppl. 7): 33–40. https://doi.org/10.1093/ndt/13.suppl_7.33.

2. Lachmann H.J., Hawkins P.N. Systemic amyloidosis. Curr. Opin. Pharm. 2006; 6(2): 214–20. https://doi.org/10.1016/j.coph.2005.10.005.

3. McKinley M.P., Prusiner S.B. Ultrastructural Studies of Prions. In: Chesebro B.W., ed. Transmissible Spongiform Encephalopathies: Current Topics in Microbiology and Immunology. Berlin, Heidelberg: Springer; 1991. https://doi.org/10.1007/978-3-642-76540-7_5.

4. Prusiner S.B. Novel proteinaceous infection particles cause scrapie. Science. 1982; 216(4542): 136–44. https://doi.org/10.1126/science.6801762.

5. Laurent M. Autocatalytic processes in cooperative mechanisms of prion diseases. FEBS Lett. 1997; 407(1): 1–6. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(97)00310-4.

6. Bieschke J., Weber P., Sarafoff N., Beekes M., Giese A., Kretzschmar H. Autocatalytic self-propagation of misfolded prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(33): 12207–11. https://doi.org/10.1073/pnas.0404650101.

7. Harris D.A. Cellular biology of prion diseases. Clin. Microbiol. Rev. 1999; 12(3): 429–44.

8. Hegde R.S., Mastrianni J.A., Scott M.R., DeFea K.A., Tremblay P., Torchia M., et al. A transmembrane form of the prion protein in neurodegenerative disease. Science. 1998; 279(5352): 827–34. https://doi.org/10.1126/science.279.5352.827.

9. Mead S. Prion disease genetics. Eur. J. Hum. Genet. 2006; 14(3): 273–81. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201544.

10. Bessen R.A., Kocisko D.A., Raymond G.J., Nandan S., Lansbury P.T., Caughey B. Non-genetic propagation of strain-specific properties of scrapie prion protein. Nature. 1995; 375(6533): 698–700. https://doi.org/10.1038/375698a0.

11. Collinge J., Clarke A.R. A general model of prion strains and their pathogenicity. Science. 2007; 318(5852): 930–6. https://doi.org/10.1126/science.1138718.

12. Prusiner S.B. Prions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95(23): 13363–83. https://doi.org/10.1073/pnas.95.23.13363.

13. Baskakov I.V., Breydo L. Converting the prion protein: what makes the protein infectious. Biochim. Biophys. Acta. 2007; 1772(6): 692–703. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2006.07.007.

14. Benestad S.L., Telling G.C. Chronic wasting disease: an evolving prion disease of cervids. Handb. Clin. Neurol. 2018; 153: 135–51. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63945-5.00008-8.

15. Sakudo A. Chronic wasting disease: current assessment of transmissibility. Curr. Issues Mol. Biol. 2020; 36: 13–22. https://doi.org/10.21775/cimb.036.013.

16. Зуев В.А., Завалишин И.А., Ройхель В.М. Прионные болезни человека и животных. Руководство для врачей. М.: Медицина; 1999.

17. Зуев В.А. Медленные инфекции человека и животных. Вопросы вирусологии. 2014; 59(5): 5–12.

18. Надточей Г.А., Шубин В.А., Юров К.П., Коромыслов Г.Ф. Экспериментальные прионные инфекции у животных. Труды Всероссийского НИИ экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко. 1999; 72: 299–305.

19. Рыбаков С.С. Скрепи и другие прионные болезни животных и человека. Владимир: Фолиант; 2003.

20. Рыбаков С.С. Губкообразная энцефалопатия крупного рогато- го скота. Владимир: Фолиант; 2007.

21. Надточей Г.А. Прионные инфекции: диагностика, профилактика и меры борьбы. Бюллетень Всесоюзного ордена Ленина научно-исследовательского института экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко. 1996; 77: 5–10.

22. Суворов В.С., Шубин В.А., Надточей Г.А., Юров К.П., Санджаев Д.Д. Патоморфологическая дифференциация прионных инфекций: скрепи овец и губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота. Труды Всероссийского НИИ экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко. 2003; 73: 60–3.

23. Кальнов С.Л., Григорьев В.Б., Алексеев К.П., Власова А.Н., Гибадулин Р.А., Покидышев А.Н. и др. Получение и характеристика полноразмерного рекомбинантного PrPc белка крупного рогатого скота. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 141(1): 68–71.

24. Grigorjev V.B., Kal’nov S.L., Pokidyshev A.N., Tsibezov V.V., Balandina M.V., Gibadulin R.A., et al. Fibrillization of recombinant bovine prion protein (rec-PrP) in vitro. Dokl. Biochem. Biophys. 2008; 420: 112–4. https://doi.org/10.1134/S1607672908030046.

25. Кальнов С.Л., Верховский О.А., Алипер Т.И. Прионные болезни животных. В кн.: Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013: 910–21.

26. Покидышев А.Н. Характеристика рекомбинантного прионного белка крупного рогатого скота (Bos taurus) и разработка методов выявления патологической изоформы прионов: Дис. … канд. биол. наук. М.; 2009.

27. Григорьев В.Б., Покидышев А.Н., Кальнов С.Л., Клименко С.М. Методы диагностики прионных заболеваний. Вопросы вирусологии. 2009; 54(5): 4–9.

28. O’Rourke K.I., Baszler T.V., Parish S.M., Knowles D.P. Preclinical detection of PrPSc in nictitating membrane lymphoid tissue of sheep. Vet. Rec. 1998; 142(18): 489–91. https://doi.org/10.1136/vr.142.18.489.

29. O’Rourke K.I., Baszler T.V., Besser T.E., Miller J.M., Cutlip R.C., Wells G.A., et al. Preclinical diagnosis of scrapie by immunohistochemistry of third eyelid lymphoid tissue. J. Clin. Microbiol. 2000; 38(9): 3254–9. https://doi.org/10.1128/JCM.38.9.3254-3259.2000.

30. Spraker T.R., VerCauteren K.C., Gidlewski T., Schneider D.A., Munger R., Balachandran A., et al. Antemortem detection of PrPCWD in pre-clinical, ranch-raised Rocky Mountain Elk (Cervus elaphus nelsoni) by biopsy of the rectal mucosa. J. Vet. Diagn. Invest. 2009; 21(1): 15–24. https://doi.org/10.1177/104063870902100103.

31. Andréoletti O., Berthon P., Marc D., Sarradin P., Grosclaude J., van Keulen L., et al. Early accumulation of PrPsc in gut-associated lymphoid and nervous tissues of susceptible sheep from a Romanov flock with natural scrapie. J. Gen. Virol. 2000; 81(12): 3115–26. https://doi.org/10.1099/0022-1317-81-12-3115.

32. Hilton D.A., Ghani A.C., Conyers L., Edwards P., McCardle L., Ritchie D., et al. Accumulation of prion protein in tonsil and appendix: review of tissue samples. Brit. Med. J. 2002; 325(7365): 633–4. https://doi.org/10.1136/bmj.325.7365.633.

33. Saborio G.P., Permanne B., Soto C. Sensitive detection of pathological prion protein by cyclic amplification of protein misfolding. Nature. 2001; 411(6839): 810–3. https://doi.org/10.1038/35081095.

34. Saa P., Castilla J., Soto C. Presymptomatic detection of prions in blood. Science. 2006; 313(5783): 92–4. https://doi.org/10.1126/science.1129051.

35. Atarashi R., Wilham J.M., Christensen L., Hughson A.G., Moore R.A., Johnson L.M., et al. Simplified ultrasensitive prion detection by recombinant PrP conversion with shaking. Nat. Methods. 2008; 5(3):211–2. https://doi.org/10.1038/nmeth0308-211.

36. Atarashi R., Sano K., Satoh K., Nishida N. Real-time quaking-induced conversion: a highly sensitive assay for prion detection. Prion. 2011; 5(3): 150–3. https://doi.org/10.4161/pri.5.3.16893.

37. Henderson D.M., Davenport K.A., Haley N.J., Denkers N.D., Mathiason C.K., Hoover E.A. Quantitative assessment of prion infectivity in tissues and body fluids by real-time quaking-induced conversion. J. Gen. Virol. 2015; 96(Pt. 1): 210–9. https://doi.org/10.1099/vir.0.069906-0.

38. Dassanayake R.P., Orrú C.D., Hughson A.G., Caughey B., Graça T., Zhuang D., et al. Sensitive and specific detection of classical scrapie prions in the brains of goats by real-time quaking-induced conversion. J. Gen. Virol. 2016; 97(3): 803–12. https://doi.org/10.1099/jgv.0.000367.

39. Orrú C.D., Groveman B.R., Raymond L.D., Hughson A.G., Nonno R., Zou W., et al. Bank vole prion protein as an apparently universal substrate for RT-QuIC-based detection and discrimination of prion strains. PLoS Pathog. 2015; 11(6): e1004983. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004983.

40. Favole A., Mazza M., Vallino Costassa E., D’Angelo A., Lombardi G., Marconi P., et al. Early and pre-clinical detection of prion seeding activity in cerebrospinal fluid of goats using real-time quaking- induced conversion assay. Sci. Rep. 2019; 9(1): 6173. https://doi.org/10.1038/s41598-019-42449-7.

41. Davenport K.A., Hoover C.E., Denkers N.D., Mathiason C.K., Hoover E.A. Modified protein misfolding cyclic amplification overcomes real-time quaking-induced conversion assay inhibitors in deer saliva to detect Chronic Wasting Disease prions. J. Clin. Microbiol. 2018; 56(9): e00947-18. https://doi.org/10.1128/JCM.00947-18.

42. Mammana A., Baiardi S., Rossi M., Franceschini A., Donadio V., Capellari S., et al. Detection of prions in skin punch biopsies of Creutzfeldt-Jakob disease patients. Ann. Clin. Translat. Neurol. 2020; 7(4): 559–64. https://doi.org/10.1002/acn3.51000.

43. Bongianni M., Orrú C.D., Groveman B.R., Sacchetto L., Fiorini M., Tonoli G., et al. Diagnosis of human prion disease using real-time quaking-induced conversion testing of olfactory mucosa and cerebrospinal fluid samples. JAMA Neurol. 2017; 74(2): 155–62. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.4614.

44. McGuire L.I., Poleggi A., Poggiolini I., Suardi S., Grznarova K., Shi S., et al. Cerebrospinal fluid real-time quaking-induced conversion is a robust and reliable test for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: An international study. Ann. Neurol. 2016; 80(1): 160–5. https://doi.org/10.1002/ana.24679.

45. Cramm M., Schmitz M., Karch A., Mitrova E., Kuhn F., Schroeder B., et al. Stability and reproducibility underscore utility of RT-QuIC for diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Mol. Neurobiol. 2016; 53(3): 1896–904. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9133-2.

46. Haley N.J., Donner R., Henderson D.M., Tennant J., Hoover E.A., Manca M., et al. Cross-validation of the RT-QuIC assay for the antemortem detection of chronic wasting disease in elk. Prion. 2020; 14(1): 47–55. https://doi.org/10.1080/19336896.2020.1716657.

47. Hwang S., Tatum T., Lebepe-Mazur S., Nicholson E.M. Preparation of lyophilized recombinant prion protein for TSE diagnosis by RTQuIC. BMC Res. Notes. 2018; 11(1): 895. https://doi.org/10.1186/s13104-018-3982-5.

48. Koutsoumanis K., Allende A., Alvarez-Ordoñez A., Bolton D., Bover-Cid S., Chemaly M., et al. Update on chronic wasting disease (CWD). EFSA J. 2019; 17(11): e05863. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2019.5863.

49. Schaetzl H. One Health Workshop Series 2020: Chronic Wasting Disease. Zoonotic potential of CWD. Available at: https://ucalgary.zoom.us/rec/play/hja-r64RAavwd07Wv9-D4QAly-36SAILGC_QNqu6j2f6c2F4WhsgM-opx5x56pIDu41zgUwR4moiOAkPf.9-DQ27JE9yCVhyA-?startTime=1602079098000.

50. Orrú C.D., Wilham J.M., Raymond L.D., Kuhn F., Schroeder B., Raeber A.J., et al. Prion disease blood test using immunoprecipitation and improved quaking-induced conversion. mBio. 2011; 2(3):e00078-11. https://doi.org/10.1128/mBio.00078-11.

51. Denkers N.D., Henderson D.M., Mathiason C.K., Hoover E.A. Enhanced prion detection in biological samples by magnetic particle extraction and real-time quaking-induced conversion. J. Gen. Virol. 2016; 97(8): 2023–9. https://doi.org/10.1099/jgv.0.000515.

52. Haley N.J., Richt J.A., Davenport K.A., Henderson D.M., Hoover E.A., Manca M., et al. Design, implementation, and interpretation of amplification studies for prion detection. Prion. 2018; 12(2): 73–82. https://doi.org/10.1080/19336896.2018.1443000.

53. Metrick M.A., do Carmo Ferreira N., Saijo E., Hughson A.G., Kraus A., Orrú C.D., et al. Million-fold sensitivity enhancement in proteopathic seed amplification assays for biospecimens by Hofmeister ion comparisons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019; 116(46): 23029–39. https://doi.org/10.1073/pnas.1909322116.

54. Saa P., Cervenakova L. Protein misfolding cyclic amplification (PMCA): Current status and future directions. Virus Res. 2015; 207:47–61. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2014.11.007.

55. Seed C.R., Hewitt P.E., Dodd R.Y., Houston F., Cervenakova L. Creutzfeldt-Jakob disease and blood transfusion safety. Vox Sang. 2018; 113(3): 220–31. https://doi.org/10.1111/vox.12631.

56. Kim C., Xiao X., Chen S., Haldiman T., Smirnovas V., Kofskey D., et al. Artificial strain of human prions created in vitro. Nat. Commun. 2018; 9(1): 2166. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04584-z.

57. Barria M.A., Libori A., Mitchell G., Head M.W. Susceptibility of human prion protein to conversion by Chronic Wasting Disease prions. Emerg. Infect. Dis. 2018; 24(8): 1482–9. https://doi.org/10.3201/eid2408.161888.

58. Зуев В.А., Кальнов С.Л., Куликова Н.Ю., Гребенникова Т.В. Современное состояние проблемы прионных болезней и причины их опасности для человека и животных. Вопросы вирусологии. 2020; 65(2): 71–6. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-2-71-76.

59. Saijo E., Groveman B.R., Kraus A., Metrick M., Orrú C.D., Hughson A.G., et al. Ultrasensitive RT-QuIC seed amplification assays for disease-associated Tau, α‑synuclein, and prion aggregates. Methods Mol. Biol. 2019; 1873: 19–37. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8820-4_2.

Cамая страшная болезнь: почему Франция приостановила изучение прионов?

Представьте, что вы вдруг почувствовали себя плохо. Сначала появилась жгучая боль в правом плече и шее, которая усилилась и распространилась на правую половину тела. На протяжении шести месяцев боль не отступала, а следом за ней последовали депрессия, беспокойство, ухудшение памяти и галлюцинации. Страшно представить, не так ли? Однако именно это в 2017 году произошло с сотрудницей одной из французский лабораторий по имени Эмили Джомейн – три месяца спустя после постановки диагноза женщина умерла. Причиной смерти, как оказалось, стало заражение прионами. Прионы – это тип белка, обычно встречающийся в головном мозге. Вот только эти белки могут превращаться в неправильно свернутую форму самих себя, которая медленно превращает другие «нормальные» прионы вокруг них в изгоев. Со временем этот каскадный эффект распространяется по всему мозгу и разрушает его, оставляя после себя характерные отверстия, похожие на губки. Самая известная прионная болезнь – это болезнь Крейтцфельдта-Якоба или «коровье бешенство». Смертность от нее (с момента проявления симптомов) составляет 100%. В этой статье поговорим о том, почему сразу пять исследовательских институтов Франции приостановили изучение этих инфекционных агентов.

Государственные исследовательские лаборатории во Франции временно прекращают свою работу по изучению прионов после того, как по меньшей мере двое сотрудников, как полагают, заразились редким, но повсеместно смертельным прионным заболеванием головного мозга.

Прионы – необычные инфекционные агенты

Прионы, впервые описанные в 1982 году доктором Стэнли Прусинером из Медицинской школы Калифорнийского университета, образуются из белков, обычно присутствующих в головном мозге. Когда белки превращаются в прионы, они принимают самораспространяющуюся форму и по мере накопления приводят к дисфункции мозга. Затем, распространившись по всему органу, они наносят ему необратимый ущерб.

После обнаружения прионов Прусинер выдвинул гипотезу, согласно которой некоторые болезни вызваны не вирусом или бактерий, а белком, принявшим аномальную форму. Со временем прионная гипотеза объяснила, почему таинственный инфекционный агент устойчив к ультрафиолетовому излучению, которое расщепляет нуклеиновые кислоты, но восприимчив к веществам, разрушающим белки.

Процесс, посредством которого происходит это изменение, неясен, и в настоящее время проводится большая работа по установлению структуры прионного белка как в его нормальной, так и в аберрантной формах, – пишут исследователи.

Нейродегенеративные заболевания, вызваны прионами, буквально превращают мозг в губку.

Недавно ученые разработали молекулярную модель обоих вариантов и опубликовали работы, описывающие структуру прионных белков (изготовленных бактериями кишечной палочки (E. coli), которые были изменены с помощью методов рекомбинантной ДНК).

Хотите всегда быть в курсе последних новостей из мира науки и высоких технологий? Подписывайтесь на наш новостной канал в Telegram чтобы не пропустить ничего интересного!

Дальнейшая работа с использованием магнитно-резонансной томографии и рентгеновской кристаллографии должна помочь исследователям понять ключевые структурные элементы, которые позволяют прионам вызывать заболевание. Вполне вероятно, что другие клеточные компоненты помогают им в этом процессе, поэтому работа над пониманием клеточной биологии обеих форм белка жизненно необходима.

Прионные болезни – что нужно знать?

К болезням, вызываемым прионами, исследователи относят ряд смертельных нейродегенеративных заболеваний у людей, таких как болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), болезнь куру и болезнь Герстмана-Штреслера-Шейнкера (GSS). Прионы также вызывают заболевания у широкого спектра других животных, включая губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота и хроническую изнуряющую болезнь у оленей (CWD). В совокупности эти заболевания называются трансмиссивными губчатыми энцефалопатиями.

Интересно, что причина придонных заболеваний оставалась для ученых загадкой на протяжении многих лет. Впервые эпидемическая инфекционная болезнь под названием куру была выявлена в 1950-х годах в племени Форе Папуа-Новой Гвинеи.

Передача болезни произошла во время ритуального похоронного процесса, в ходе которого мозг умершего члена племени был извлечен из черепа, приготовлен и съеден. Научный анализ мозга людей, умерших от коровьего бешенства или куру, показал, что их мозговая ткань имела губчатый вид. То есть там, где должны были быть клетки, были отверстия, указывающие на энцефалопатию или уменьшение количества клеток мозга.

В двадцать четвертой серии второго сезона «Секретных материалов» жители городка заразились коровьим бешенством. К слову, весьма экстремальным способом.

Ранее исследователи из Национального института здравоохранения США продемонстрировали, что образцы мозговой ткани, полученные от людей, умерших от коровьего бешенства или куру, могут вызывать аналогичное заболевание у шимпанзе. Эти эксперименты, очевидно, предполагали наличие инфекционного агента.

Прионы могут передаваться, возможно, при употреблении в пищу и, безусловно, путем попадания инфекции непосредственно в мозг, либо в кожу и мышечную ткань. Случайные, спорадические случаи прионных заболеваний возникают в среднем или пожилом возрасте, предположительно, потому, что существует очень небольшая, но реальная вероятность самопреобразование прионов; совокупная вероятность такого перехода растет с годами, – отмечают исследователи.

Вам будет интересно: Могут ли мутации вируса бешенства привести к вспышке «зомби» инфекции?

Что произошло во французской лаборатории?

Прионные заболевания встречаются очень редко, при этом доступных методов лечения не существует, и люди обычно умирают в течение нескольких месяцев или года с момента появления симптомов, которые обычно включают слабоумие и двигательную дисфункцию.

Первые случаи заражения коровьим бешенством были зарегистрированы в 1990-х годах, после употребления в пищу мяса зараженных животных. Что же до наших дней, то первый случай заражения прионами произошел в 2017 году. Лаборантка Эмили Джомейн почувствовала себя плохо в конце 2017 года, а спустя три месяца после постановки диагноза (который подтвердился посмертно) она умерла. Эмили было всего 33 года.

Эмили Джомен в 2010 году. Именно тогда она подверглась воздействию прионов.

Хотя есть вероятность того, что Джомейн заразилась в другом месте, самая большая вероятность на сегодняшний день заключается в том, что она заразилась им во время лабораторной аварии в мае 2010 года – тогда она проколола кожу щипцами, которыми обрабатывали замороженные, зараженные прионами образцы мозговой ткани мышей, генетически сконструированных для разработки человеческих прионов.

Французские исследователи сообщили о трагическом случае в прошлом году. Джомейн работала в лаборатории Национального исследовательского института сельского хозяйства, продовольствия и окружающей среды (INRAE), когда, предположительно, подверглась воздействию инфекционных агентов.

Читайте также: Ученые определили четыре типа болезни Альцгеймера

Мораторий на изучение прионов

Трехмесячный мораторий на дальнейшее изучение прионов во Франции был введен после того, как сотрудники INRAE сообщили, что еще одному сотруднику одной из лабораторий также был поставлен диагноз CJD. Открытия второго случая оказалось достаточно, чтобы вынудить INRAE и четыре другие общественные исследовательские организации ввести трехмесячный мораторий на исследования прионов – на время расследования обстоятельств второго случая.

Так выглядят прионы – Белковые соединения с определённой конфигурацией, способные трансформироваться в патогенные и вызывать нейродегенеративные процессы в головном мозге.

Как сообщает журнал Science, коровьим бешенством заразилась сотрудница лаборатории, которая уже вышла на пенсию и все еще жива. Неизвестно, какая именно форма CJD что может быть решающим ключом к пониманию происхождения ее болезни.

О том, может ли вирус герпеса вызывать нейродегенеративные заболевания, в частности, болезнь Альцгеймера, читайте в материале моего коллеги Александра Богданова.

Большинство случаев коровьего бешенства носят спорадический характер и, по-видимому, возникают без какой-либо конкретной причины. Известно, что в некоторых случая эта болезнь наследуется, то есть встречаются у людей с определенными наследственными мутациями.

Чаще всего болезнь ассоциируется с передачей от другого животного, как правило коровы. Эти формы заметно отличаются от спорадических, причем спорадические случаи чаще возникают у пожилых людей, в то время как болезнь Крейтцфельдта-Якоба, как правило, поражает более молодых пациентов.

Теоретически, однако, все формы CJD могут передаваться при достаточно близком контакте с инфицированным мозговым веществом (другая прионная болезнь, куру, печально известна каннибализмом).

Сканирование мозга пациента с болезнью Крейтцфельдта-Якоба.

Друзья и коллеги Джомейн призвали к усилению мер безопасности в лабораториях во время исследований прионов.

Известно, что лабораторные инфекции возникают со многими патогенами, но воздействие прионов, вызывающих болезнь Крейтцфельдта-Якоба, необычайно рискованно, потому что ни вакцин ни методов лечения не существует. И в то время как большинство инфекций выявляются в течение нескольких дней или недель, средний инкубационный период CJD составляет около 10 лет.

Прионы — страх и ужас будущего / Хабр

«Предрассветная дымка нехотя отступала по оврагам, проступали стебли ржи, переливающиеся под взмахами ветра. Птицы уже успели обрадоваться утру и ненавязчиво щебетали над ухом. Последние капли сна упали в чашку ароматного кофе. Приятно встречать диск солнца, растягивая заиндевевшие суставы и вглядываясь в даль. Кто это? Застыла мысль, когда взгляд скользнул на тропинку, бегущую из леса. Широкая улыбка озарила лицо. С первых движений он узнал ее. Только она могла двигаться с такой грацией и изяществом лани. Рука замерла на полпути к столу. Продолжая улыбаться, он вдруг резко повернулся и зашагал на кухню. Появились на столе еще одна чашка и поднос с ягодами. Аромат лавандового сиропа заполонил веранду. Хороший будет день, подумалось ему, приятный завтрак – уж точно.


Горсть малины быстро исчезала с подноса ягода за ягодой. Нежный женский голос рассказывал последние вести. За прошедшую неделю не поставили ни одного креста на городском кладбище. Мы дожили! — Выдох радости вырвался из уже скукоженных от возраста легких. Да!- ответила она ему. Эти чертовы четверть века. Четверть века, которые не оставили на твоем лице ни одного гладкого участка.

Его уже глубоко близорукие глаза смотрели на нее и в них она видела бесконечные линии графиков масс-спектрометра, видела ту бездонную усталость, которая не отступала в попытках уложить его в ящик. Он справился, выдержал. У людей больше не было ужасного животного страха сгинуть, наверное, самой ужасной смертью, что можно было представить…»

Вот такое начало фантастического рассказа прочитал я на досуге. В нем описывается новый вид биологического оружия. Ужасающий в своей разрушительной мощи. Людей охватывало оцепенение, когда они узнавали свою участь. Страх перед этой невидимой и неотвратимой напастью был хуже самой смерти.

«Почесуха»

Великобритания, первая половина 18 века. Туман рассеивается над зелеными сочными полями. Большое стадо овец не спеша продвигается в сторону реки. Вдруг мы замечаем что-то необычное. Как минимум пятая часть овец неистово катается по траве и трется шкурой о камни, выступающие над поверхностью земли, оставляя за собой беспорядочные клочья. Расчесанные, потерявшие шерсть бока покрыты страшными язвинами и эррозиями. Часть овец уже не способна чесаться, они просто медленно, трясущейся походкой, скрежеща зубами идут по полю, к месту последнего успокоения. Что же это за напасть такая, думали скотоводы, называя болезнь по ее главному проявлению – СКРЕПИ («почесуха»). Эта зараза не отступала столетиями, то и дело появляясь то там, то здесь, оставляя после себя разоренные семьи.

«Мозгоедки»

Настоящие ученые – не совсем обычные люди, знакомясь с их биографиями, часто поражаешься, каким же сумасшедшим вихрем крутилась шарманка судьбы.

Одна из ниточек нашего повествования начнется с жизнеописания Даниэля Карлтона Гайдусека (1923-2008). Представим себе молодого человека, ему 23 года, он только что получил степень магистра в Гарварде, с огромным воодушевлением едет работать в Калифорнийский технологический, да не абы с кем, а с самим Лайнусом Полингом (дважды Нобелевский лауреат). Спустя три года он принимает приглашение и занимает должность научного сотрудника факультета педиатрии и инфекционных болезней уже в своей альма-матер. Несмотря на столь успешную карьеру, что-то не ладится и не дает ему покоя. Не проработав и 3-х лет бросает все и уезжает сначала в Тегеран в институт Пастера, а через три года странным зигзагом через Гиндукуш, оказывается в медицинском институте Уолтера и Элизы Холл в Мельбурне. Дауншифтинг, не иначе.

Именно в Австралии, состоялось судьбоносное знакомство Даниэля Гайдусека с медицинским работником Винсентом Зигасом (1920-1983), который тесно общался с племенами Папуа Новой Гвинеи, оказывая им медицинскую помощь. Зигас рассказывает Даниэлю о неизвестной болезни, странные симптомы которой проявляются у единственного народа – Форе. Гайдусек в нетерпении бросается изучать язык аборигенов и спустя несколько месяцев Зигас привозит и представляет Гайдусека народности Форе. Почти год они живут среди дикого племени, отслеживая все привычки, обычаи. Наблюдают больных и проводят вскрытия погибших. [1]

Вот как они описывают последовательность развития столь заинтересовавшей их болезни в своей статье:

«… Человека настигает апатия и непреодолимая усталость. Спустя месяц или чуть больше начинаются характерные подергивания и подрагивания. Все более отчетливым и постоянным становится тремор конечностей, туловища и головы. Человек теряет способность передвигаться. В срок от года до двух лет наступает смерть. Члены племени Форе называют эту болезнь «Куру», что означает дрожь, порча. И считают, что причина кроется в сглазе шамана».

После проведения вскрытия, у многих погибших от болезни Зигас и Гайдусек обнаруживали превращения мозга в губчатую субстанцию. [2]

Длительное проживание внутри племени позволило Гайдусеку и Зигасу обнаружить причину развития болезни. Оказалось, что племя Форе практиковало каннибализм.

После смерти одного из старших членов рода его тело разделывали, вскрывали черепную коробку и съедали мозг, так как считалось, что поедание головного мозга представляет собой ритуал последних почестей умершему, а тот, кто съест мозг, приобретёт его мудрость, смелость и остальные благородные качества, которыми он владел. Обычно большую часть мозга съедали женщины и потому среди них число заболевших было выше.[3] С искоренением столь пагубного обычая практически полностью была побеждена и болезнь «куру».

За описание болезни «куру» в 1976 году Гайдусек получил Нобелевскую премию. И тут не ясны мотивы Нобелевского комитета, который обошел вниманием Винсента Зигаса. В своей Нобелевской лекции Гайдусек рассказывал про вирусную природу болезни «куру». Узнаем прав он был или нет чуть позже.


Больной, пораженный «куру».

«Успел»

Пока же перенесемся в Германию. Начало 20 века, психиатрическая клиника в Бреслау, кафедра под началом Алоиза Альцгеймера. На работу приходит молодой судовой врач, который решил стать неврологом. Пока он упорно постигает азы профессии ему удается обнаружить пациентов с никому дотоле неизвестным заболеванием. Исследования прерывает Первая мировая война, которая вернула доктора Ганса-Герхарда Крейтцфельда в состав военно – морского флота. Только в 1920 году, спустя 6 лет, он публикует описание болезни.

В описании обнаруживаем, что пациенты с высокой скоростью теряли память, переставали осознавать себя и через 8-12 месяцев после первых проявлений клинической картины умирали. В препаратах мозга, полученных от таких пациентов, были обнаружены характерные «губчатые структуры».

Стоит сказать, что ему несказанно повезло, опоздай он еще на полгода, и ветер времени развеял бы его имя в веках, так как спустя несколько месяцев выходит работа Альфонса Якоба с описанием той же самой болезни, которая обрела имя своих открывателей – болезнь Крейтцфельда – Якоба(БКЯ).

Что может быть общего между скрепи, куру и БКЯ? Именно такой вопрос начали задавать ученые к 50-м годам 20 века, ведь эти заболевания были так похожи длинным инкубационным периодом в 5 – 10 лет и неизменной печальной судьбой пораженного, будь то животное или человек. Причем повреждения прежде всего настигали мозг. Так и назвали эту группу заболеваний нейродегенерации с длительным инкубационным периодом.

Основная часть


Эксперименты

С развитием экспериментальных методов биохимии стало возможным наконец подступиться к этим патологиям. Неимоверно сложно было искать источник заражения при условии, что проявления болезни можно обнаружить только спустя годы, несмотря на трудности, попытки выяснить причины болезни не прекращались. В лабораториях искали способы упростить экспериментальную работу, сократив срок инкубационного периода до приемлемого.

Так Пэтисон и Гуили смогли передать болезнь от овечки к овечке с помощью бесклеточных фильтратов. Для начала лабораторных экспериментов оставался один шаг – передать болезнь от овцы к лабораторному животному. И его делает Чандлер в 1960 году, о чем пишет небольшую, но очень известную статью в 1961 году[4]. Ему удалось заразить лабораторную мышь с помощью вещества из мозга больного животного. Причем в последних исследованиях проявление заболевания пришлось ждать всего 7 месяцев. Стало удобно исследовать болезнь в лабораторных условиях.

Активизировались поиски инфицирующего агента. Установить его долгое время не удавалось. Сначала искали неизвестный вирус, похожий на герпес или энцефалит, но ничего не находили. Всех исследователей удивляло, что способность к заражению у этой субстанции, выделенной из мозга больных животных, сохранялась и после сильного длительного нагрева, и после обработки ацетиэтилениминам. Были поставлены эксперименты, в которых фильтрат подвергли обработке жестким УФ и ионизирующим излучением. Несмотря на это, фильтрат сохранил способность к заражению.[5] Стали закрадываться подозрения, что вирусы в этом случае ни при чем, ведь нуклеиновые кислоты (непременная составляющая любого вируса) при таком воздействии попросту разрушаются.

Гриффит в небольшой заметке на полторы страницы текста в 1967 году озвучивает еретическую мысль – инфекционный агент не содержит нуклеиновых кислот.[6] Это белок, который способен к самовоспроизводству в клетке. Именно с этой заметки началась новая эра.

Инфекционный белок

Эксперименты по исследованию скрепи все также оставались сложными и длительными. Только спустя 15 лет, Стенли Прузинер в калифорнийском университете Сан-Франциско выделил и описал агент, способный в чистом виде вызывать развитие болезни скрепи. Выяснилось, что это удивительное вещество устойчиво к нагреванию, сохраняет инфекционность после обработки различными повреждающими агентами, такими как: протеиназа К, мочевина, гуанидинхлорид, детергенты, SDS и нуклеазы — ферменты повреждающие ДНК, но было также обнаружено, что данный инфекционный агент чувствителен к ионизирующему излучению в присутствии кислорода, что характерно для гидрофобных белков имеющих большое сродство к липидам. [8]

Прузинер придумал название для агента, вызывающего скрепи – «ПРИОН» (prion –proteinacious infectious particle). Прионный белок (Prione Protein PrP) был выделен чуть позже. Методы секвенирования в то время уже были развиты достаточно хорошо и быстро позволили установить первичную последовательность PrP. Все начали искать источник PrP. Статья в Nature от 1985 года, ознаменовавшая собой окончание поисков, поставила многих исследователей в тупик: матричная РНК (молекула – шаблон по которой потом синтезируются белки) необходимая для синтеза PrP обнаружилась в здоровом мозге. [7]

Это означало только одно — белок, ответственный за развитие болезни всегда присутствует в головном мозге, не зависимо от развития болезни. Позже выяснили, что ген, кодирующий PrP есть у всех млекопитающих, а также у птиц и рыб.

Расположение отдельных участков 20-й хромосомы человека с отметкой места нахождения гена, кодирующего PrPС.

Структура белка

Что же это за удивительный белок? Функция его и спустя 37 лет с момента обнаружения не выяснена (тут стоит сказать спасибо западной модели грантово-статейной науки). Известно, что этот белок связан с клеточной мембраной. И возможно отвечает за межклеточные взаимодействия в мозге.

Чтобы понять, как же обычный белок становится заразным необходимо обратиться к структуре белков. Первичная структура белка – это последовательность аминокислотных остатков. Эта последовательность и у нормального PrPC и у инфекционной формы PrPSc одинаковая.
Отличия удалось обнаружить на уровне вторичной и третичной пространственной структуры. У PrPC вторичная структура представлена 42% α-спиралей и 3% β-структур, а в тоже время PrPSc содержит 30% α-спиралей и 43% β-структур. Этот факт позволил предположить, что патологическая форма белка образуется при неправильном сворачивании аминокислотной последовательности в β-складчатые слои.

На изображении вверху аминокислотная последовательность PrP, с выделенными участками различных белковых структур h2,h3, Р3 – α спирали. Внизу показано превращение спиралей в β-складчатые слои. Изображение: By Olivia May, Ph.D

Прионная гипотеза

На основе накопленных данных в 1991 году Прузинер формирует «Прионную гипотезу», в которой постулирует следующее:

  • инфекционным агентом является белок PrPSc,
  • инфекционный агент PrPSc может реплицировать себя в отсутствие нуклеиновой кислоты,
  • превращение белка из нормальной формы (PrPC) в инфекционную (PrPSc) происходит путем конформационного перехода,
  • конформационный переход PrPC в PrPSc может происходить спонтанно, приводя к спорадическим формам прионных болезней. Он может быть вызван поступлением в организм патологической формы PrPSc извне (приобретенные формы прионных заболеваний),
  • переход может произойти из-за мутаций в гене Prnp, способствующих образованию PrPSc из PrPC (наследственные формы прионных заболеваний). [9,10].

Таким образом у прионных болезней может быть причиной генетический дефект, заражение извне или их комбинация.

Несмотря на ярые атаки критиков этой теории, сейчас практически все соглашаются с тем, что Прузинер был прав, и этому есть значительный объем экспериментальных подтверждений. К примеру, если представить, что воспроизведение PrPSc после попадания в организм происходит путем передачи патологической конформации на PrPC, то организмы, лишенные PrPC, должны быть устойчивы к прионной инфекции. Такой эксперимент провели с использованием трансгенных мышей, гомозиготных по делеции гена Prnp (Prnp0/0). Введение растертой ткани мозга мышей, больных скрепи, трансгенным мышам Prnp0/0 не приводило к развитию болезни ввиду отсутствия нормального PrP. Более того, оказалось, что в отсутствие PrPC не происходит не только воспроизведения приона, но и повреждения нервной ткани.

Окончательное доказательство концепции прионов долгое время сдерживалось невозможностью получения значительного количества PrPres – формы PrPSc, образуемой in vitro, которая устойчива к частичному протеолизу и способна вызывать болезнь при введении экспериментальным животным. Недавно было показано, что фрагмент рекомбинантного PrP мыши, синтезированный в Escherichia coli, образует фибриллы in vitro, которые при введении трансгенным мышам, экспрессирующим этот же фрагмент PrP, приводят к развитию прионного заболевания. [13]

Также в недавнее время была разработана система циклической амплификации прионной формы белка PrP, с помощью которой возможно формирование значительного количества PrPres (искусственной патологической версии приона) in vitro. Это позволило получить и продемонстрировать инфекционность искусственно синтезированного приона.

Внимательный читатель заметит, что прионы, образующиеся в мозге овцы, вряд ли будут патогенны по отношению к человеку. И будут почти правы. Известно, что передача прионной инфекции между видами млекопитающих ограничена межвидовыми барьерами. Например, болезнь Крейцфельда-Якоба передается от человека человеку, и от человека шимпанзе; скрепи же передается среди овец и коз, но не передается шимпанзе. В то же время межвидовые барьеры не абсолютны. Межвидовые барьеры могут выражаться не столько в невозможности передачи инфекции животным отдаленного вида, сколько в удлинении инкубационного периода, а также в том, что заболевают не все, а какая-то часть экспериментально зараженных животных. Считается, что межвидовые барьеры вызваны различиями в первичной структуре PrP и модификациях у млекопитающих разных видов. Подтверждением этому послужили следующие наблюдения. Трансгенные мыши, экспрессирующие PrP хомяка, оказались высокочувствительны к заражению прионами хомяка в отличие от мышей дикого типа. Передача болезни Крейцфельда-Якоба от человека к мыши ограничена межвидовым барьером, однако трансгенные мыши, экспрессирующие PrP человека, подвержены заражению этой болезнью.

Также до сих пор встречаются трудности по заражению животных с помощью чистого прионного белка. Эти трудности можно легко объяснить.

Первая причина в том, что в клетках обычного организма белки подвергаются посттрансляционной модификации, которую достаточно трудно воспроизвести в экспериментальных условиях.

Вторая причина в том, что прион является белком мембранным и следует предполагать, что и структура его наиболее стабильна в условиях мембранно-подобного окружения, что и было показано недавними исследованиями.

В них было показано, что прионы в присутствии холестерина и фосфатидилэтаноламина гораздо легче образовывали патогенную форму и обладали гораздо большей инфекционностью.

Прионы — биологическое оружие

На этом можно было бы и закончить рассказывать про страшные прионы. Однако читатель законно спросит: « Причем же здесь биологическое оружие? Ведь чтобы произошло заражение необходимо, чтобы патогенная молекула приона попала в головной мозг. Не будем же мы сами себе делать трепанацию черепа».

На самом деле ситуация с возможными путями заражения оказалась гораздо хуже, чем можно было себе представить. В 1974 году был описан первый случай ятрогенного (из-за внешнего воздействия) заболевания болезнью Крейтцфельда-Якоба, обычно считавшейся генетической патологией.

Имеются описания 3 случаев передачи БКЯ в результате переливания крови от донора, у которого был диагностирован БКЯ во время вспышки этого заболевания в Великобритании [28]. От чего же произошла эта вспышка… Как обычно из-за жадности. БКЯ развилась у людей после употребления в пищу говядины, зараженной прионами.

В 1986 г. в Великобритании вспыхнула эпидемия заболевания прионнной болезнью у коров, также названной «коровьим бешенством», которая привела к гибели более чем 160 000 голов крупного рогатого скота [29]. Причиной было использование пищевых добавок мясокостной муки, когда из-за слабо контролируемых правил переработки побочных продуктов животного происхождения PrPSc от зараженных скрепи овец и другого крупного рогатого скота, попадал в корм для коров. Обычно в технологию получения такой муки после процессов тщательного измельчения исходного сырья включена обработка активными жирорастворителями, а также термообработка при температуре 130 оС. Однако в конце 70-х годов предприниматели, решив повысить питательную ценность мясокостной муки, снизили режим термообработки до 110 оС, а также уменьшили количество веществ, экстрагирующих жир. Именно эти изменения способствовали появлению и развитию эпидемии среди поголовья крупного рогатого скота.

Доказано, что эпидемия у коров привела к появлению нового типа БКЯ, получившего название «вариант БКЯ» [15]. Первые случаи вБКЯ были зарегистрированы в 1995 г., когда заболевание диагностировали у 2 британских подростков [16,17]. Из-за длительного инкубационного периода связь между заболеванием и зараженным мясом в Великобритании не была установлена до тех пор, пока заболеваемость у коров не переросла в эпидемию. Эпидемия была взята под контроль после массивного убоя скота и изменений в технологии производства, которые резко сократили загрязнение мяса компонентами нервной ткани. В Великобритании ежегодное число новых случаев вБКЯ, которое достигло пика в 2000 г., неуклонно снижается, и в 2013 г. был подтвержден только 1 случай заболевания [18].

У всех пациентов БКЯ развился после употребления в пищу мяса, полученного от заболевшего крупного рогатого скота. Но, несмотря на широкое распространение эпидемии, поразившей сотни тысяч голов крупного рогатого скота, относительно у немногих людей, которые употребляли в пищу мясо больных животных, развился БКЯ [33]. (вспомним про межвидовой барьер).

Инкубационный период (время между употреблением в пищу зараженной говядины и манифестацией симптомов) был длительным: большинство пациентов были заражены в конце 80-х годов, а пик заболеваемости пришелся на начало 2000-х, т. е. инкубационный период составил 11—12 лет. В последних диагностированных случаях инкубационный период достигал от 12 до более 20 лет [18.19].

Клинические проявления варианта БКЯ имеют отличия от других форм БКЯ. Болезнь настигает молодых людей в возрасте в среднем до 30 лет, ее начало характеризуется изменениями личности: больной утрачивает прежние интересы, начинает сторониться близких людей, у него развиваются тревожное состояние, бессонница, депрессия. Двигательные нарушения проявляются примерно через полгода после начала заболевания. Слабоумие наступает позднее, чем при классической форме, пациент осознает свое ухудшающееся состояние. Довольно быстро он теряет способность самообслуживания. Для вБКЯ типичны не только начало в более молодом возрасте, но и средняя выживаемость, превышающая 14 мес [18,19]. Вероятно, что различия в выживаемости между классической БКЯ и ее вариантом отчасти связаны с молодым возрастом пациентов.

Вот так, сама природа нам продемонстрировала возможность использования прионов как оружия с отсроченным сроком воздействия.

К глубочайшему сожалению в 2011 году во время экспериментальных работ по изучению болезни Крейтцфельда – Якоба на мышах была показана возможность воздушно – капельного заражения аэрозолями, содержащими прионные частицы.

Прионы – идеальное биологическое оружие?

В чем же заключаются главные достоинства:

  1. Болезнь проявляется в отсроченном периоде, у злоумышленника есть время чтобы заразить как можно большее число людей. При этом все окружающие будут находится в абсолютном неведении.
  2. Можно прекратить заражение, также незаметно, как и начать его. Найти следы и источник заражения спустя 5-7 лет будет невероятно трудно. Тем более нужно будет знать, что искать.
  3. Высокая инфекционность прионов. При неудачном стечении обстоятельств для заражения теоретически достаточно одной молекулы неправильно свернутого белка, если эта молекула проникнет через гематоэнцефалический барьер и свяжется с обычной версией прионного белка на поверхности нейрона
  4. Белок в обычных условиях присутствует в животном биоматериале и невозможно простыми способами отличить обычный прион от патогенного.
  5. Прионы устойчивы во внешней среде, не разрушаются при стерилизации. Очень трудно расщепляются протеиназами. Способны связываться с частицами почвы, оставаясь стабильными долгое время.
  6. Нет достаточно надежного диагностического теста для ранней стадии развития заболевания.
  7. Против прионов нет вакцины или иного лекарства. Человек, заразившийся прионами обречен [9]

Помогаем террористам осуществить хитрый замысел

Прионы — это идеальная технология для террора. Существует и хорошо описана технология синтеза патогенных форм прионных белков[13].

Даже если представить, что обычному террористу сложно будет организовать биохимическую лабораторию, то бесчисленные стада животных никто не мешает использовать для получения большого количества мозгового вещества, зараженного БКЯ.

Никто и ничто не помешает террористам начать массовый синтез прионных белков и их добавление к сухому молоку, детским молочным смесям, мясному фаршу, мясо-костным субпродуктам, соевому шроту или любой другой субстанции, завод по производству которой окажется в зоне их досягаемости.

Если же представить, что в руки террористов попадет насильственным способом или по финансовым, идейным, иным соображениям талантливый биохимик, то никто не помешает ему синтезировать липидно-белковый аэрозоль с прионными частицами. Потом распылять ничем не определяемый аэрозоль в системах вентиляции. Этот способ более страшный, чем через пищу, так-как у носоглоточного узла есть тесная связь с мозгом и вероятность заражения увеличивается многократно.

Представим себе последствия заражения. Спустя 3-7, а может и все 15 лет на неограниченной территории начинается массовое развитие прионной болезни мозга. Паника, ужас, страх, разрушение. Целые города людей — зомби, чей мозг в буквальном смысле превращается в губку. Нет лекарства, нет надежды, только ужас неотвратимой скорой гибели.

Заключение

Использование такого оружия – только дело времени. Поэтому уже сейчас нужно предпринимать ряд шагов:

  1. Проводить исследования по созданию надежных систем обнаружения патологических прионов в продуктах питания, воде, воздухе и делать этот тест обязательным к использованию на всей территории земного шара. Внедрять системы обнаружения прионных белков.
  2. Искать возможность диагностики у человека появления патологических прионов. Тут есть радостные вести, что разработан высокочувствительный метод обнаружения патологических прионов. [12]
  3. Искать способ излечения человека. Что представляется невероятно трудным, несмотря на многообещающие достижения с антиприонными антителами, способными проникать через гематоэнцефалический барьер.
  4. Отслеживать на уровне спецслужб массовые случаи заражения животных прионными заболеваниями.

Новогоднее пожелание

Пожелаю никогда не встретить ни одной молекулы PrPSC!

Сам пока поищу возможность достать высокочувствительную диагностическую тест — систему, чтобы определить, не успели ли нас уже заразить…

Ссылки на источники

1.

www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/gajdusek/biographical

2. Gajdusek, D. C.; Zigas, V. (1957-11-14). «Degenerative Disease of the Central Nervous System in New Guinea». New England Journal of Medicine. 257 (20): 974–978.

3. Hussain Khan, C.G. Bio-medical Paradigm // Bio-social issues in health. General editor, R.K. Pathak. New Delhi: Northern Book Centre, 2008. — p. 15

4. Chandler R.L. (1961) Lancet, 1,1378–1379

5. Alper T., Cramp W.A., Haig D.A., and Clarke M.C. (1967) Nature, 214, 764–766.

6. Griffith J.S. (1967) Nature, 215,1043–1044.

7. Chesebro B., Race R., Wehrly K., Nishio J., Bloom M., Lechner D., Bergstrom S., Robbins K., Mayer L., Keith J.M., et al. (1985) Nature,315, 331–333.

8. Prusiner S.B. (1982) Science, 216,136–144

9. Prusiner S.B. (1991) Science, 252,1515–1522

10. Prusiner S.B. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 90, pp. 10962-10966, December 1993 Biochemistry

11. Saima Zafar et al., Handbook of Clinical Neurology, Vol. 165, 2019 (3rd series)

12. Serena Singh, Mari L. DeMarco JALM, January 2020

13. Nature Communications (2018) Chae Kim, Xiangzhu Xiao, Shugui Chen, Tracy Haldiman, Vitautas Smirnovas, Diane Kofskey, Miriam Warren, Krystyna Surewicz, Nicholas R. Maurer, Qingzhong Kong, Witold Surewicz & Jiri G. Safar Artificial strain of human prions created in vitro volume 9, Article number: 2166

14. Llewelyn CA, Hewitt PE, Knight RS, Amar K, Cousens S, Mackenzie J, Will RG. Possible transmission of variant Creutzfeldta Jakob disease by blood transfusion. Lancet. 2004;363:417-421.

15. Collinge J. Human prion diseases and bovine spongiform encephalopathy (BSE). Hum Mol Genet. 1997;6(10):1699-1705

16. Bateman D, Hilton D, Love S, Zeidler M, Beck J, Collinge J. Sporadic Creutzfeldt Jakob disease in a 18-year-old in the UK. Lancet. 1995; 346(8983):1155-1156.

17. Britton TC, al-Sarraj S, Shaw C, Campbell T, Collinge J. Sporadic Creutzfeldt—Jakob disease in a 16-year-old in the UK. Lancet. 1995; 346(8983): 1155.

18. Soomro S, Mohan Ch. Biomarkers for sporadic Creutzfeldt Jakob disease. Annals of Clinical and Translational Neurology. 2016;3(6):465-472.

19. Imran M, Mahmood S. An overview of human prion diseases. Virol J. 2011;8:559.


Прионные заболевания крупного рогатого скота Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

ISSN2074-9414. Техника и технология пищевых производств. 2011. № 1 УДК 636.2:591.2

Ю.В. Мудрикова, С.А. Тустугашева ПРИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА

В статье рассмотрены механизмы действия патогенного прионного белка, который является инфекционным агентом. Авторы рассматривают различные варианты передачи патогенной формы приона через использование сырья животного происхождения в пищевых и медицинских целях. Обоснована необходимость разработки высокочувствительного воспроизводимого метода обнаружения патогенных прионных белков в различных образцах животного сырья.

Прионный белок, патогенность, губчатая энцефалопатия.

Введение

Одним из выдающихся научных достижений ХХ века в области биологии и медицины стало открытие в 1982 году американским молекулярным биологом, профессором Стенли Прюзинером, нового типа инфекционных агентов — прионов, однако при-онные болезни, например скрэйпи овец, были известны уже в середине XVIII века. Прионные болезни -это губчатые энцефалопатии млекопитающих, такие как бычья губчатая энцефалопатия или коровье бешенство, скрэйпи овец и некоторые нейродегенера-тивные заболевания человека — болезни Крейцфельда

— Якоба и Г ерстмана — Штраусслера — Шейнкера, семейная фатальная бессонница и куру. Эти заболевания характеризуются тяжелым прогрессирующим течением и неизбежным смертельным исходом [18].

Максимум заболеваемости животных «коровьим бешенством» — до 37 тысяч голов — пришелся на 1992 год в Англии. Пришлось уничтожить весь крупный рогатый скот, так как эпидемия разрасталась невероятными темпами. Общее количество погибших животных составило около 200 000, примерно 67 млн долларов было затрачено на ликвидацию этой эпидемии. Кроме того, в этот же период, помимо коров, губчатая энцефалопатия была зарегистрирована у пяти видов антилоп Лондонского зоопарка, домашних кошек, других животных и коров за пределами Британии [18].

Весной 1996 года регистрация нового варианта ранее известной, но чрезвычайно редкой болезни Крейцфельда — Якоба и связываемая с этим «болезнь коровьего бешенства» буквально потрясли экономические и политические круги Англии [14]. Болезнь дебютировала в молодом возрасте, что нетипично для данного заболевания, известного с 1920-х годов, причем в процессе морфологического исследования мозга умерших больных были выявлены изменения, сходные с таковыми при губчатой энцефалопатии коров.

Затем в Англии и Франции стали умирать от «коровьего бешенства» люди. Исследования ученых показали, что болезнь неизлечима. По статистике, зараженное мясо периодически употребляли в пищу более миллиарда человек, тогда были составлены прогнозы, что в 2003 году по истечении скрытого периода болезнь будет проявляться ежегодно у нескольких миллионов человек.

Болезнь Крейцфельда — Якоба (СГО) — очень редкое заболевание: оно встречается с частотой 1 случай на 1 миллион населения в год [12, 18]. Если верить статистике, то в России с населением примерно 150 миллионов СГО ежегодно поражает около 150 человек. На самом деле за последние 25 лет было зарегистрировано всего 20 случаев этой болезни. Это вовсе не значит, что у нас по части СГО все благополучно — просто случаи заболевания не выявляются и не регистрируются. В то время как, например, во Франции создана специальная сеть по надзору, которая отслеживает каждый случай заражения СГО. Неврологи центра отправляют «подозрительных» пациентов на обязательное обследование к лучшим специалистам страны.

Цель данной работы заключается в проведении аналитического обзора по тематике проблемы. В первую очередь это рассмотрение механизма инициирования инфекционным агентом, также рассмотрение методов контроля качества сырья животного происхождения, используемых в настоящее время.

Объекты и методы исследований

Патогенные прионы PrPSc выделяют в отдельный новый класс инфекционных агентов, представляющих собой аномальную изоформу нормального при-онного белка РгР. Нормальный прионный белок -это гликопротеид, локализованный на клеточной поверхности и имеющий гликозилфосфатидилинози-тольный «якорь» [16]. Физиологическая роль нормального клеточного белка остается невыясненной. Он синтезируется во многих органах и тканях человека и животных, однако наибольшее его количество выявляют в центральной нервной системе, где он локализован, как рецептор, на внешней клеточной мембране. Полагают, что белок РгР необходим для обеспечения работы синапсов. Имеются сообщения об его энзиматической активности, аналогичной ферменту супероксиддисмутазе, защищающей клетки от действия свободных радикалов. У мышей, лишенных гена прионного белка, нарушаются электрофизиология клеточной проводимости, циркадные (околосуточные) ритмы и сон, утрачиваются нейроны Пуркинье [17]. Полагают, что летальная семейная бессонница у человека обусловлена нарушением нормальной функции прионного белка.

Большинство экспериментальных данных свидетельствует о том, что формирование патогенного

белка PrPSc происходит из-за конформационного перехода нормального клеточного белка в изоформу с уменьшением а-спиралей молекулы с 42 до 21 % (рис. 1) [2, 5, 6]. Содержание Р-складчатых структур в этой аномальной форме патогенного приона увеличивается с 3 до 54 % [12]. В бесклеточной системе продемонстрировано появление устойчивости к протеолизу изоформы прионового белка [11, 13], однако in vitro никому еще не удалось получить инфекционную форму PrPSc из нормального клеточного или рекомбинантного белка. Предполагается, что конформационный переход нормального белка в патогенную форму обеспечивают неизвестные до сих пор кофакторы, или помощники, аналогичные молекулярным шаперонам [8]. Полагают, что вновь образованная патогенная форма молекулы посредством неизвестного механизма, используя молекулы -посредники клетки хозяина, преобразует все большее количество нативных клеточных молекул PrP в аномальную форму, что аналогично цепной реакции расщепления атомного ядра. Накопление практически нерастворимой формы белка в клетках нейронов вызывает их вакуолизацию с последующей однозначной гибелью клеток.

Рис. 1. Предполагаемое изменение укладки полипеп-тидной цепи при превращении нормального прионного белка (а) в патогенную форму (б). Завитками показаны а-спирали, а стрелами — компоненты складчатого листка

Первоначально прионы были открыты как инфекционные агенты нового типа. Сейчас уже нет сомнений в том, что они представляют собой феномен общебиологического значения и, скорее всего, являются носителями биологической информации нового типа, информации, хранимой в конформации белка [4].

Прионные заболевания могут быть наследственными (примерно 15 % случаев), приобретенными (< 1 % случаев) и спорадическими (85 % случаев), но независимо от этиологии заболевания оно может быть передано инфекционным путем. Заражение прионами человека и животных обычно происходит при употреблении в пищу мяса и особенно мозга больного или ятрогенным путем, то есть через недостаточно стерилизованные нейрохирургические инструменты (табл. 1).

Таблица 1

Ятрогенные случаи болезни Крейцфельда-Якоба

Источник заражения Число случаев

Г ормон роста (соматотропин) 94

Г онадотропный гормон 4

Твердая мозговая оболочка 69

Роговица 3

Нейрохирургический инструментарий 4

Электроды для стереоэлектроэнцефалографии 2

Все случаи ятрогенного заражения людей (а это, как правило, люди молодого возраста) основаны на передаче здоровым тканевых материалов (пересадка твердой мозговой оболочки, роговицы, использование тканевых экстрактов при гормонотерапии) или собственно инфекционного агента (сохранившегося в результате недостаточной стерилизации инструментария) от людей, находившихся в инкубационном периоде болезни Крейцфельда — Якоба [1, 7].

Тысячи плановых операций были отменены в Великобритании из-за опасения заразить пациентов «коровьим бешенством». Врачи отказывались от любых манипуляций, пока не поступят обещанные правительством одноразовые хирургические инструменты. Особенно рискованными считаются операции, затрагивающие головной и спинной мозг, миндалины, аппендикс, селезенку и лимфатические узлы. На сегодняшний день в Великобритании подобные операции проводят только одноразовыми инструментами. В России таких правил не существует.

К великому сожалению, на сегодняшний день не существует ни одного специального исследования, с помощью которого можно диагностировать эту болезнь в инкубационном периоде. Заподозрить ее позволяет энцефалограмма: на ней резко снижается волновая активность и появляются характерные 2-3волновые спайки. Возможно также обнаружить характерные аномалии при специальном исследовании мозга с применением ядерномагниторезонансной томографии. Но все эти данные позволяют лишь предположить, что в организме затаилась болезнь Крейцфельда — Якоба (CJD). Стопроцентную же диагностику можно произвести только посмертно.

Что же становится причиной возникновения данного заболевания у коров, а затем и у людей? Однозначного ответа нет до сих пор. Самым убедительным предположением является то, что фермеры используют продукты повторного цикла (переработанных туш коров, овец) в качестве прикорма для своих животных. Последняя эпидемия разразилась как раз в период изменения технологии производства костной муки. Предприниматели вместо жесткой температурной обработки ввели обработку растворителями с целью повышения питательной ценности получаемого прикорма [3]. Другой причиной может быть усиленная механическая переработка туш. В

результате такой компрессии может происходить изменение структуры мясных волокон и молекулярной конфигурации прионов.

5 декабря 2000 г. Совет министров сельского хозяйства Европейского союза (ЕС) запретил использование мяса и костной муки в корме для скота. Запрет начал действовать с 1 января 2001 г. Кроме того, также запрещена продажа мяса животных старше 2,5 лет. Стоимость указанных мер оценивается в 1,7 млрд долларов, 70 % из этой суммы выделила Комиссия ЕС. По правилам, мозг забитых животных исследуется на мясокомбинате и, если патогенных прионов не обнаружено, фирме-поставщику выдается сертификат, разрешающий экспорт мяса и его переработку.

В связи с этим необходимо проводить полномасштабные исследования на определение возбудителя губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (BSE), т.е. патогенной формы прионов в животном материале, который в дальнейшем поступает на производство.

Производители должны оценить заболеваемость BSE (включая тенденцию, используя по меньшей мере данные последних восьми лет), а также учесть опубликованные экспертные оценки, касающиеся риска BSE, связанного с определенными странами. Например, Европейский союз опубликовал документы по географическому риску BSE (GBR) для ряда стран (доступно на сайте Научного совета по планированию комитета при Правительстве Евросоюза: http://europa. eu. int/comm/food/fs/sc/ssc/outcomeen. html). Дополнительные документы по географическому риску BSE доступны на сайте Европейского управления безопасности пищевых продуктов

(http://www. efsa. eu. int/science/tse_assessments/gbr_asse ssments/catindexen.html). Департамент сельского хозяйства США опубликовал список разрешенных и несанкционированных стран-источников (опубликован Службой инспекции состояния животных и растений, http://www. aphis. usda.gov/vs/ncie/country. html#BSE). Министерство здоровья, труда и благосостояния Японии также опубликовало список разрешенных и несанкционированных стран-источников [15].

Производитель должен учитывать классификацию факторов опасности, связанных с различными типами исходной ткани, которая была установлена и утверждена Всемирной организацией здравоохранения в 2006году (табл. 2) [19].

Таблица 2

Инфективность различных тканей крупного рогатого скота

По возможности, соответственно местным обычаям и практикам, источники животной ткани должны подвергаться контролю и индивидуальной инспекции ветеринаром, а туша животного должна быть сертифицирована как годная для потребления человеком.

Была проведена оценка риска для лактозы и других производных молочной сыворотки, полученных с использованием сычужного фермента теленка, и сделано заключение, что риск BSE незначителен, если сычужный фермент теленка выработан в соответствии с процессом, описанным в отчете оценки риска Комитета по запатентованным лекарственным препаратам (CPMP) [9]. С учетом национального законодательства производные молока, выработанные согласно условиям, приведенным ниже, считаются представляющими приемлемый риск BSE:

— молоко получено от здоровых животных при тех же условиях, что и молоко, получаемое для потребления человеком;

— никакие другие материалы, полученные от жвачных, за исключением сычужного фермента теленка, не использовались в приготовлении таких производных (например, перевары казеина панкреатическими ферментами).

Доказательство, что инфективность не присутствует в молоке, включает пространственновременные эпидемиологические наблюдения, не обнаруживающие материнскую передачу, клинические наблюдения более чем ста телят, вскормленных инфицированными коровами и не развивших BSE, и опытные наблюдения, что молоко от инфицированных коров не передавало заболевание при внутри-церебральном или пероральном введении мышам. Также PrPSc не был обнаружен в молоке от скота, инкубирующего BSE после опытной пероральной проверки иммунности.

Сейчас по стандартам ЕС животные материалы, которые используются в медицине, пищевой промышленности, ветеринарии, должны проверяться на присутствие патогенной формы прионного белка.

В связи с тем что Россия и Евросоюз проводят переговоры о вступлении России в ВТО (Всемирная торговая организация), происходит гармонизация нормативной базы относительно эксплуатации продуктов переработки крупного рогатого скота.SE) у животных. В соответствии со ст. 1 этого регламента он распространяется на использование продуктов животного происхождения в пищу и перерабатывающую промышленность.

Таким образом, наравне с контролем заболеваемости на первое место по значению выходят чувст-

Категория А Категория Б Категория В

Ткани с высокой инфективностью или PrPSc: мозг сетчатка глаза зрительный нерв твердая мозговая оболочка Ткани с более низкой инфективностью или PrPSc: печень почки язык кровь сердце желудок (сычуг) Ткани без обнаруженной ин-фективности или PrPSc: кожа жировая ткань молоко

вительные и быстрые методы диагностики BSE у животных, позволяющие осуществлять мониторинг эпизоотической ситуации среди популяции людей, крупного рогатого скота и парнокопытных дикой природы. В некоторых странах обязательным мероприятием, утвержденным Европейским союзом в январе 2001 г., является поголовное тестирование на BSE забиваемых животных старше З0 месяцев, а также отделение мяса, поступающего в продажу, от костей и ряд других мер, препятствующих проникновению прионных агентов в пищевые цепи людей и животных. Очевидно, что только развитие быстрых методов диагностики указанных возбудителей может отвечать поставленным задачам.

За последние 20 лет был разработан ряд методик для диагностики BSE, и все они, за редким исключением, рассчитаны на постмортальное исследование мозга.

Основными методами диагностики данной патологии остаются различные варианты иммунологического анализа, а именно: иммуногистохимическое (ИГХ) выявление аномальной формы приона на срезах тканей мозга, вестерн-блоттинг и иммунофер-ментный анализ (ИФА) [12]. Во всех методиках в качестве объекта исследования используются ткани мозга животных [10].

Наибольшее распространение, в том числе и в России, получила система TeSeE™ (набор реагентов для очистки и определение методом ИФА in vitro патогенной формы прионного белка). Данная система в рамках Европейского союза утверждена в качестве экспресс-теста на губчатые энцефалопатии и скрепи крупного рогатого скота, овец и коз, она создана в со-

ответствии с Приложением III к Правилам (ЕС) № 999/2001 (BioRad). Однако реализация данной методики очень продолжительна по времени и велика по цене. В процессе переработки животного сырья возможна перекрестная контаминация, то есть заражение патогенной формой прионного белка при непосредственном контакте с неинфицированным материалом.

Результаты и их обсуждение

В связи с этим необходима разработка принципиально нового высокочувствительного метода идентификации патогенной формы прионного белка, позволяющего значительно расширить количество объектов исследования и их характер. И это возможно, если в основе создания тест-системы будет метод полимеразной цепной реакции; увеличение продуктов амплификации до концентрации, необходимой для идентификации патогенной формы прионного белка, позволит расширить наименования образцов, пригодных для исследования. Механизм развития прионных заболеваний (губчатой энцефалопатии) объясняют превращением нормального клеточного белка РгР в патогенный при контакте с изоформой PrPSc. С помощью ПЦР-тест-системы, когда анализируется конкретный образец (или продукт), исключается возможность неточности в результатах за счет перекрестной контаминации в процессе перевозки и хранения рядом с образцом, содержащим патогенную форму прионного белка. Безусловно, разработка подобной ПЦР-тест-системы требует тщательной проработки, в настоящее время проводятся работы по филогенетическому анализу с использованием международной базы данных.

Список литературы

1. Зуев, В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных / В.А. Зуев. — М., 1988.

2. Bolton, D.C. Identification of a protein that purifies with the scrapie prion / D.C. Bolton, M.P. McKinley, S.B. Prusiner // Science. — 1982. — V. 218. — P. 1309-1311.

3. Bradley, R. Prion Diseases / R. Bradley, J. Collinge, M.S. Palmer // eds. Oxford, 1997; 89-129.

4. Carrell, R.W. Conformational disease / R.W. Carrell, D.A. Lomas // Lancet, 1997; 350: 134-138.

5. Caughey, B.W. Secondary structure analysis of the scrapie-associated protein PrP 27-30 in water by infrared spectroscopy / B.W. Caughey, A. Dong, K.S. Bhat et al. // Biochemistry. — 1991. — V. 30. — P. 7672-7680.

6. Caughey, B.W. The scrapie-associated form of PrP is made from a cell surface precursor that is both protease- and phos-pholipase-sensitive / B.W. Caughey, G.J. Raymond // J. Biol. Chem. — 1991. — V. 266. — P. 18217-18223.

7. Collinge, J. Prion Diseases / J. Collinge, M. Palmer // eds. Oxford, 1997; 18-55.

8. Edenhofer, F. Prion protein PrPc interacts with molecular chaperones of the Hsp60 family / F. Edenhofer, R. Rieger, M. Famulok et al. // J. Virol. — 1996. — V. 70. — № 7. — P. 4724-4728.

9. EMEA/410/01 Rev. 2 — October 2003, Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and by the Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP) — Official Journal of the European Union 28.1.2004.

10. Houston, F. Transmission of BSE by blood transfusion in sheep / F. Houston, J.D. Foster, A. Chong et al. // Lancet. -2000. — V. 356. — P. 999-1000.

11. Kocisko, D.A. Cell-free formation of protease-resistant prion protein / D.A. Kocisko, J.H. Come, S.A. Priola et al. // Nature. — 1994. — V. 370. — P. 471-474.

12. Prusiner, S.B. Prions / S.B. Prusiner // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — V. 95. — P. 13363-13383.

13. Raymond, G.J. Molecular assessment of the potential transmissibilities of BSE and scrapie to humans / G.J. Raymond et

al. // Nature. — 1997. — V. 388. — P. 285-288.

14. Report of a WHO Consultation on Medicinal and other Products in Relation to Human and Animal Transmissible Spongiform Encephalopathies. Geneva, Switzerland, 24-26 March, 1997.

15. Supplement 1, Japanese Pharmacopoeia XIV, 17. Basic Requirements for Viral safety of Biotechnological/Biological Products listed in Japanese Pharmacopoeia, pp. 1618-1631, 2003.

16. Vilette, D. Ex vivo propagation of infectious sheep scrapie agent in heterologous epithelial cells expressing ovine prion

protein / D. Vilette, O. Andreoletti, F. Archer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001.

17. Weissmann, C. PrP effects clarified / C. Weissmann // Curr. Biol. — 1996. — V. 6. — P. 1359.

18. Wilesmith, J. An epidemiologist’s view of bovine spongiform encephalopathy / J. Wilesmith // Philos Trans. R. Soc. of London, 1994; З4З: З57-З61.

19. WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies 2006 (http://www.who.int/bloodproducts/cs/TSEPUBLISHEDREPORT.pdf).

ООО «Биотек»,

650000, Россия, г. Кемерово, ул. Станционная, 2.

Тел./факс: (З842) З9-61-84 е-mail: [email protected]

SUMMARY Yu.V. Mudrikova, S.A. Tustugasheva Cattle prion diseases

The article deals with the mechanisms of the pathogenic prion protein action that is an infection agent. The authors consider different ways of transferring pathogenic forms of prion through the use of animal raw materials for food and medical purposes. The necessity to develop a highly reproducible method of pathogenic prion protein detection in different samples of animal raw materials has been proved.

Prion protein, pathogenicity, spongiform encephalopathy.

OOO «Biotech»

2, Street Stancionnay, Kemerovo, 650000, Russia Phone/Fax: (З842) З9-61-84 e-mail: [email protected]

_ _

прионных болезней | NIH: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний

Прионный белок, показанный красным цветом, может стать инфекционным и вызвать нейродегенеративное заболевание. Здесь четыре нервных клетки мыши иллюстрируют, как инфекционный прионный белок перемещается внутри клеток вдоль нейритов — проводных соединений, которые нервные клетки используют для связи с соседними клетками.

Кредит: НИАИД

Прионные болезни, также известные как трансмиссивные губчатые энцефалопатии или TSE, представляют собой группу редких смертельных заболеваний головного мозга, поражающих животных и людей.Они вызываются инфекционным агентом, известным как прион, который происходит из неправильно свернутой версии нормального белка-хозяина, известного как прионный белок. Прионные заболевания включают губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE или «коровье бешенство») у крупного рогатого скота, болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD) и вариант CJD у людей, скрейпи у овец и хроническую болезнь истощения (CWD) у оленей, лосей, лосей и северных оленей. .

Почему исследование прионных болезней является приоритетом для NIAID?

Прионные болезни представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения и, как известно, передаются от животных к людям, а в случае варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба — от человека к человеку через кровь.Прионные заболевания у людей трудно диагностировать, а когда они диагностируются, не существует эффективных методов лечения. В результате они неизбежно фатальны. Однако многое о прионных заболеваниях остается неизвестным, и понимание того, как они действуют, важно для разработки как диагностических тестов, так и эффективных методов лечения. Прионные заболевания также связаны с другими заболеваниями, связанными с неправильной упаковкой белков, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви. Прионные заболевания также связаны с заболеваниями, связанными с неправильной укладкой тау-белка, включая хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), которая связана с повреждением головного мозга в результате повторных травм головы.Таким образом, исследования прионных болезней также могут помочь ученым лучше понять другие связанные с ними болезни.

Как NIAID решает эту критическую тему?

Ученые NIAID изучают, как прионные заболевания развиваются и распространяются между людьми и животными, как их можно диагностировать и как их лечить. NIAID проводит исследования прионных заболеваний в своих лабораториях Rocky Mountain в Гамильтоне, штат Монтана, а также финансирует исследования прионных заболеваний в университетских лабораториях. Важное значение имеет также сотрудничество NIAID с другими группами NIH, изучающими нарушения старения и неврологические заболевания.Два других института при Национальных институтах здравоохранения также финансируют исследования прионных заболеваний — Национальный институт неврологических расстройств и инсульта и Национальный институт старения.

Биология и генетика

Прионные болезни связаны с прионным белком, который содержится во многих тканях организма, включая мозг.Обычно прионный белок не вызывает заболеваний и находится на поверхности многих типов клеток. Хотя сейчас ведутся исследования, ученые считают, что нормальный прионный белок может помочь защитить мозг от повреждений. Они действительно знают, что когда многие молекулы нормального прионного белка меняют свою форму и слипаются, они могут агрегироваться в ткани мозга и образовывать инфекционные прионы, вызывающие прионную болезнь. Следовательно, прионные заболевания вызываются инфекционным, агрегированным прионным белком аномальной формы. Ученые не уверены, почему нормальный прионный белок деформируется.Ученые NIAID совместно открыли ген прионного белка и были одними из первых, кто показал, что аномальный прионный белок может изменять нормальный прионный белок в аномальную инфекционную форму.


Подробнее о биологии и генетике прионных болезней

Терапевтические подходы

Хотя способов лечения прионных болезней не существует, ученые всего мира работают над разработкой методов лечения и диагностики.Исследователи NIAID разработали экспресс-тест для диагностики прионных заболеваний. Используя пробирочные или клеточные модели прионной инфекции для быстрого первоначального скрининга, исследователи NIAID также протестировали тысячи соединений и идентифицировали сотни молекул, которые ингибируют образование аномальной инфекционной формы прионного белка. Дальнейшие испытания наиболее сильных из этих ингибиторов выявили, что некоторые из них могут продлевать жизнь грызунам, даже если лечение начинается после заражения.


Подробнее о терапевтических подходах при прионных заболеваниях

Прионные болезни животных и люди

Существует 3 основных прионных заболевания животных: скрейпи у овец, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE) у крупного рогатого скота и хроническая болезнь истощения (CWD) у оленей, лосей и других цервид.Ученые NIAID используют различные экспериментальные модели для изучения того, как прионы одного вида животных могут инфицировать разные виды животных. К ним относятся исследования, чтобы определить, могут ли болезни животных, такие как CWD, инфицировать людей и вызывать болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD).


Подробнее о прионных заболеваниях животных и человека

Прионная болезнь: MedlinePlus Genetics

От 10 до 15 процентов всех случаев прионной болезни вызваны мутациями в гене PRNP .Поскольку они могут передаваться по наследству, эти формы прионных болезней классифицируются как семейные. Семейные прионные заболевания, признаки и симптомы которых совпадают, включают семейную болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), синдром Герстманна-Штройсслера-Шейнкера (GSS) и фатальную семейную бессонницу (FFI).

Ген PRNP предоставляет инструкции по созданию белка, называемого прионным белком (PrP). Хотя точная функция этого белка неизвестна, исследователи предложили роль в нескольких важных процессах.К ним относятся транспортировка меди в клетки, защита клеток мозга (нейронов) от повреждений (нейрозащита) и связь между нейронами. При семейных формах прионного заболевания мутации гена PRNP приводят к образованию белка аномальной формы, известного как PrP Sc , из одной копии гена. В процессе, который до конца не изучен, PrP Sc может присоединяться (связываться) с нормальным белком (PrP C ) и способствовать его превращению в PrP Sc .Аномальный белок накапливается в головном мозге, образуя сгустки, которые повреждают или разрушают нейроны. Утрата этих клеток приводит к образованию микроскопических губчатых отверстий (вакуолей) в головном мозге, что приводит к появлению признаков и симптомов прионной болезни.

Остальные 85–90 процентов случаев прионной болезни классифицируются как спорадические или приобретенные. Люди со спорадической прионной болезнью не имеют семейного анамнеза болезни и не имеют выявленной мутации в гене PRNP . Спорадическое заболевание возникает, когда PrP C спонтанно и по неизвестным причинам превращается в PrP Sc .Спорадические формы прионной болезни включают спорадическую болезнь Крейтцфельда-Якоба (sCJD), спорадическую фатальную бессонницу (sFI) и прионопатию, чувствительную к различным протеазам (VPSPr).

Приобретенная прионная болезнь возникает в результате воздействия PrP Sc из внешнего источника. Например, вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD) представляет собой тип приобретенной прионной болезни у людей, которая возникает в результате употребления в пищу продуктов из говядины, содержащих PrP Sc , от крупного рогатого скота с прионной болезнью. У коров эта форма заболевания известна как губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE) или, чаще, «коровье бешенство».Другим примером приобретенной прионной болезни человека является куру, которая была выявлена ​​в популяции Саут-Форе в Папуа-Новой Гвинее. Заболевание передавалось, когда люди ели пораженные человеческие ткани во время каннибалистических похоронных ритуалов.

Редко прионная болезнь может передаваться через случайное воздействие на ткани, загрязненные PrP Sc , во время медицинской процедуры. Этот тип прионной болезни, составляющий от 1 до 2 процентов всех случаев, классифицируется как ятрогенный.

Болезнь Крейтцфельда-Якоба — NHS

Типы CJD

Существует 4 основных типа CJD.

Спорадический CJD

Спорадический CJD является наиболее распространенным типом.

Точная причина спорадической CJD неясна, но было высказано предположение, что нормальный белок мозга ненормально изменяется («неправильно складывается») и превращается в прион.

Большинство случаев спорадической CJD возникает у взрослых в возрасте от 45 до 75 лет. В среднем симптомы развиваются в возрасте от 60 до 65 лет.

Несмотря на то, что это наиболее распространенный тип CJD, спорадическая CJD все еще очень редка, затрагивая только 1 или 2 человека на каждый миллион ежегодно в Великобритании.

В 2020 году в Великобритании был зарегистрирован 131 случай смерти от спорадической CJD.

Вариант CJD

Вариант CJD (vCJD), вероятно, вызван употреблением мяса коровы с губчатой ​​энцефалопатией крупного рогатого скота (BSE, или «коровье бешенство»), прионной болезнью, аналогичной CJD.

С тех пор, как в 1996 году была обнаружена связь между вариантом CJD и BSE, строгий контроль оказался очень эффективным в предотвращении попадания мяса инфицированного крупного рогатого скота в пищевую цепочку.

См. Дополнительную информацию в разделе «Профилактика болезни Крейтцфельдта-Якоба».

Но среднее время, необходимое для проявления симптомов варианта CJD после первоначальной инфекции (инкубационный период), все еще неясно.

Инкубационный период у некоторых людей может быть очень долгим (более 10 лет), поэтому у тех, кто контактировал с инфицированным мясом до введения контрольных пищевых продуктов, все еще может развиться вариант CJD.

Прион, вызывающий вариант CJD, также может передаваться при переливании крови, хотя в Великобритании это происходило только 5 раз.

В 2020 году в Великобритании не было зарегистрировано смертей от варианта CJD.

Семейный или унаследованный CJD

Семейный CJD — очень редкое генетическое заболевание, при котором один из генов, унаследованных человеком от своего родителя (ген прионного белка), несет мутацию, которая вызывает образование прионов в их мозгу во взрослом возрасте, вызывая симптомы CJD.

Этим заболеванием страдает примерно 1 из 9 миллионов человек в Великобритании.

Симптомы семейной CJD обычно впервые развиваются у людей в возрасте 50 лет.

В 2020 году в Великобритании было зарегистрировано 6 смертей от семейной CJD и аналогичных наследственных прионных заболеваний.

Ятрогенный CJD

Ятрогенный CJD — это случай, когда инфекция случайно передается от человека с CJD в результате медицинского или хирургического лечения.

Например, частой причиной ятрогенного CJD в прошлом было лечение гормоном роста с использованием гормонов роста гипофиза человека, выделенных из умерших людей, некоторые из которых были инфицированы CJD.

Синтетические версии гормона роста человека используются с 1985 года, так что это больше не представляет опасности.

Ятрогенная CJD может также возникнуть, если инструменты, используемые во время операции на головном мозге человека с CJD, не очищаются должным образом между каждой хирургической процедурой и повторно используются на другом человеке.

Но возросшая осведомленность об этих рисках означает, что ятрогенный БКЯ сейчас очень редок.

В 2020 году в Великобритании был зарегистрирован 1 случай смерти от ятрогенного БКЯ, вызванного приемом гормона роста человека до 1985 года.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба — Причины — NHS

Типы CJD

Различные типы CJD вызываются накоплением прионов в головном мозге. Но причина, по которой это происходит, у каждого типа разная.

Спорадический CJD

Несмотря на то, что спорадический CJD очень редок, это наиболее распространенный тип CJD, составляющий примерно 8 из 10 случаев.

Неизвестно, что вызывает спорадический CJD, но может быть, что нормальный прионный белок спонтанно превращается в прион, или нормальный ген спонтанно превращается в дефектный ген, который производит прионы.

Спорадический CJD чаще встречается у людей, у которых есть определенные версии гена прионного белка.

В настоящее время не выявлено ничего другого, повышающего риск развития спорадической БКЯ.

Вариант CJD

Имеются четкие доказательства того, что вариант CJD (vCJD) вызывается тем же штаммом прионов, который вызывает губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE, или «коровье бешенство»).

В 2000 году правительственное расследование показало, что прион передавался через крупный рогатый скот, который получал мясокостную смесь со следами инфицированного мозга или спинного мозга.

Затем прион попал в переработанные мясные продукты, такие как говяжьи бургеры, и попал в пищевую цепочку человека.

С 1996 года действует строгий контроль для предотвращения попадания BSE в пищевую цепь человека, а использование мясокостной смеси было объявлено незаконным.

Похоже, что не у всех, кто контактировал с мясом, инфицированным BSE, разовьется vCJD.

Почти все определенные случаи vCJD произошли у людей с определенной версией (MM) гена прионного белка, который влияет на то, как организм вырабатывает ряд аминокислот.

По оценкам, до 4 из 10 жителей Великобритании имеют эту версию гена.

Пик случаев vCJD пришелся на 2000 год, когда от этого типа CJD умерло 28 человек. С 2017 по 2020 год подтвержденных случаев смерти не было.

Некоторые эксперты считают, что меры по контролю за пищевыми продуктами сработали и количество случаев вБКЯ будет снижаться, но это не исключает возможности выявления других случаев в будущем. .

ВБКЯ также может передаваться при переливании крови, хотя это случается очень редко, и были приняты меры для снижения риска этого.

Мы не знаем, у скольких людей в Великобритании может развиться vCJD в будущем и сколько времени потребуется для появления симптомов, если они когда-либо появятся.

Исследование, опубликованное в октябре 2013 года, в котором тестировались случайные образцы тканей, показало, что около 1 из 2000 человек в популяции Великобритании могут быть инфицированы vCJD, но на сегодняшний день не проявляют никаких симптомов.

Семейный или наследственный CJD

Семейный или наследственный CJD — это редкая форма CJD, вызванная наследственной мутацией (аномалией) в гене, продуцирующем прионный белок.

Измененный ген, по-видимому, производит неправильно свернутые прионы, вызывающие CJD. У каждого есть 2 копии гена прионного белка, но мутировавший ген является доминирующим.

Это означает, что вам нужно унаследовать только 1 мутировавший ген, чтобы развить заболевание. Таким образом, если у 1 родителя есть мутировавший ген, есть 50% -ная вероятность, что он будет передан их детям.

Поскольку симптомы семейной CJD обычно не проявляются, пока человеку не исполнится 50 лет, многие люди с этим заболеванием не знают, что их дети также рискуют унаследовать это заболевание, когда они решают создать семью.

Ятрогенный CJD

Ятрогенный CJD (iCJD) — это место, где инфекция передается от человека с CJD посредством медицинского или хирургического лечения.

Большинство случаев ятрогенной CJD произошло из-за использования гормона роста человека для лечения детей с задержкой роста.

В период с 1958 по 1985 год тысячи детей лечились гормоном, который в то время выделялся из гипофиза (железы у основания черепа) человеческих трупов.

У меньшинства этих детей развился CJD, поскольку гормоны, которые они получали, были взяты из желез, инфицированных CJD.

С 1985 года весь гормон роста человека в Великобритании производился искусственно, так что теперь нет никакого риска.

Но у небольшого числа людей, зараженных до 1985 года, все еще развивается iCJD.

Несколько других случаев iCJD произошли после того, как люди получили трансплантаты инфицированной твердой мозговой оболочки (ткани, покрывающей мозг) или вступили в контакт с хирургическими инструментами, которые были загрязнены CJD.

Это произошло потому, что прионы более стойкие, чем вирусы или бактерии, поэтому обычный процесс стерилизации хирургических инструментов не имел никакого эффекта.

После того, как риск был признан, Министерство здравоохранения ужесточило правила донорства органов и повторного использования хирургического оборудования.В результате случаи iCJD сейчас очень редки.

BSE («коровье бешенство»)

Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE), также известная как «коровье бешенство», является относительно новым заболеванием, впервые появившимся в Великобритании в 1980-х годах.

Одна из теорий, объясняющих, почему возник ГЭКРС, заключается в том, что более старое прионное заболевание, поражающее овец, называемое скрейпи, возможно, мутировало.

Мутировавшее заболевание могло затем распространиться на коров, которых кормили мясокостной смесью от овец, содержащей следы этого нового мутировавшего приона.

Является ли CJD заразным?

Теоретически CJD может передаваться от пораженного человека к другим, но только через инъекцию или употребление инфицированного мозга или нервной ткани.

Нет никаких доказательств того, что спорадическая CJD передается при обычном повседневном контакте с больными или воздушно-капельным путем, кровью или половым контактом.

Но в Великобритании вариант CJD 5 раз передавался при переливании крови.

Что такое прион? — Scientific American

Сьюзан Линдквист — научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза, расположенного в отделе молекулярной генетики и клеточной биологии Чикагского университета.Она отвечает:

«Прион — это термин, впервые использованный для описания загадочного инфекционного агента, ответственного за несколько нейродегенеративных заболеваний, обнаруженных у млекопитающих, включая болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ) у людей. Само слово происходит от слова« белковая инфекционная частица »; оно относится к изначально еретическая гипотеза о том, что инфекционный агент, вызывающий эти заболевания, состоит только из белка без генома нуклеиновой кислоты (все ранее известные патогены, такие как бактерии и вирусы, содержат нуклеиновые кислоты, которые позволяют им воспроизводиться.Гипотеза прионов объяснила, почему загадочный инфекционный агент устойчив к ультрафиолетовому излучению, которое расщепляет нуклеиновые кислоты, но чувствителен к веществам, разрушающим белки.

«Большой прорыв произошел, когда исследователи обнаружили, что инфекционный агент состоит в основном из белка, обнаруженного в мембранах нормальных клеток, но в этом случае белок имеет измененную форму или конформацию. Некоторые ученые предположили, что искаженный белок может связываться с другие белки того же типа и побуждают их также изменять свою конформацию, вызывая цепную реакцию, которая распространяет болезнь и генерирует новый инфекционный материал.С тех пор ген этого белка был успешно клонирован, и исследования с использованием трансгенных мышей подтвердили гипотезу о прионах. Доказательства в поддержку этой гипотезы сейчас очень убедительны, хотя и не бесспорны.

«Исследования прионных болезней в последнее время активизировались по нескольким причинам. Во-первых, растущие экспериментальные данные вызвали большой интерес к тому, что кажется совершенно новым механизмом заболевания. Во-вторых, демонстрация того, что прионы ответственны за« коровье бешенство ». Болезнь (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота), от которой заразилось большое количество крупного рогатого скота в Великобритании и вызвало панику, придала новую актуальность поискам лекарства, особенно после открытия, что инфицированные коровы могут быть ответственны за несколько новых случаев CJD. в людях.Наконец, я и мои коллеги недавно определили, что в дрожжах существует явление, очень похожее на прионную инфекцию.

«В случае дрожжей это явление связано с передачей определенного генетического признака от материнских клеток к дочерним клеткам, а не с передачей инфекционного агента от одного человека к другому. Эти генетические признаки были известны уже много лет, но их загадочные паттерны наследования (например, они могут передаваться через цитоплазму клетки, а не через ядро, в котором находится ДНК) ускользнули от объяснения.Теперь мы знаем, что генетический признак передается белками, которые закодированы в ядре, но могут изменять свою конформацию в цитоплазме. Как только это изменение произошло, реконфигурированные белки побуждают другие вновь созданные белки того же типа также изменять свою конформацию. Молекулярно-генетические исследования дрожжей должны ускорить решение фундаментальных вопросов о работе цепных реакций сворачивания белков. И что еще более важно, это предполагает, что прионный механизм распространен среди живых существ и может быть ответственным за многие явления, помимо нейродегенеративных заболеваний, таких как CJD.«

Марк Роджерс из отдела зоологии и Биотехнологического центра Университетского колледжа в Дублине добавляет дополнительную информацию:

«Термин« прион »был введен Стэнли Б. Прусинером из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Франциско в 1982 году для различения инфекционного агента, вызывающего скрейпи у овец, болезни Крейтцфельда-Якоба (CJD) у людей и губчатой ​​формы крупного рогатого скота. энцефалопатия (BSE) крупного рогатого скота от других, более типичных инфекционных агентов.Гипотеза прионов постулирует, что эти заболевания вызываются не обычным вирусом или бактерией, а белком, который принял аномальную форму.

«Процесс, посредством которого происходит это изменение, не ясен, и в настоящее время ведется большая работа по установлению структуры прионного белка как в его нормальной, так и в аберрантной формах. Недавно ученые разработали молекулярную модель обоих вариантов и получили опубликованные статьи, описывающие структуру прионных белков (производимых компанией E.coli , которые были изменены с помощью методов рекомбинантной ДНК). Дальнейшая работа с использованием магнитно-резонансной томографии и рентгеновской кристаллографии должна помочь нам понять ключевые структурные элементы, которые позволяют приону кооптировать нормальную клеточную форму в вызывающий заболевание вариант. Вполне вероятно, что в этом процессе участвуют и другие клеточные компоненты, поэтому работа над пониманием клеточной биологии обеих форм белка также жизненно важна ».

Шон Хипи с кафедры микробиологии и иммунологии в университете Лестера предоставляет этот обзор:

«Считается, что ряд смертельных нейродегенеративных заболеваний у людей, таких как болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), болезнь Куру и болезнь Герстманна-Штрюсслера-Шейнкера (GSS), вызывается инфекционным агентом, известным как прион. .Прионы также вызывают заболевания у большого числа других животных, включая скрейпи у овец и губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE) у коров. В совокупности эти заболевания известны как трансмиссивные губчатые энцефалопатии.

«Причина CJD была неизвестна в течение многих лет; она возникла случайно, с очень низкой частотой. В 1950-х годах у племени фор Папуа-Новой Гвинеи была выявлена ​​эпидемическая инфекционная болезнь под названием куру, похожая на CJD. болезнь возникла во время ритуального похоронного процесса, в ходе которого мозг мертвого члена племени извлекался из черепа, готовился и съедался.Научный анализ мозга людей, умерших от CJD или куру, показал, что их мозговая ткань имела губчатый вид, то есть там, где должны были быть клетки, были дыры, что указывало на энцефалопатию или уменьшение количества клеток мозга.

Д. Карлтон Гайдусек, работающий в Национальном институте здравоохранения США, продемонстрировал, что экстракты мозга людей, умерших от CJD или куру, могут вызывать аналогичное заболевание при прививке в мозг шимпанзе.Эти эксперименты явно свидетельствовали о наличии инфекционного агента. Этот вывод был подтвержден непреднамеренной передачей CJD пациентам, проходящим различные виды лечения, такие как трансплантация роговицы и терапия гормоном роста человека.

«Забавно, исследователи также признали, что некоторые прионные заболевания, такие как GSS, были унаследованы. Тип наследования был признан аутосомным и доминантным, что означало, что если у родителя развился GSS, была 50-процентная вероятность того, что ребенок секс также приведет к развитию болезни.Поэтому любое объяснение причины прионного заболевания должно учитывать случайные, наследственные и переданные варианты заболевания.

«Хотя общепринятого объяснения этой загадки пока нет, прогресс налицо. Теперь мы знаем, что нормальный клеточный белок, называемый PrP (белковая инфекционная частица), который обнаружен у всех нас, принимает центральное участие в распространение прионных заболеваний. Этот белок состоит примерно из 250 аминокислот.

«Некоторые исследователи считают, что прионы образуются, когда PrP связывается с чужеродной патогенной нуклеиновой кислотой.Это называется гипотезой вирино. (Вирусы состоят из белков и нуклеиновых кислот, которые определены геномом вируса. Вирино также может состоять из белков и нуклеиновых кислот, но белковый компонент определяется геномом хозяина, а не геномом патогена). В пользу гипотезы virino свидетельствует существование различных штаммов прионов, вызывающих разные паттерны болезни и истинных пород; наличие штаммов в патогенах обычно является результатом изменений в последовательности нуклеиновой кислоты инфекционного агента.Однако ученые не обнаружили нуклеиновой кислоты, связанной с прионом, несмотря на интенсивные усилия во многих лабораториях. Более того, прионы, по-видимому, остаются заразными даже после лечения, разрушающего нуклеиновые кислоты.

«Это свидетельство привело к широко принятой в настоящее время прионной теории, которая утверждает, что клеточный белок PrP является единственным возбудителем прионных заболеваний; в нем нет нуклеиновой кислоты. Теория утверждает, что PrP обычно находится в стабильной форме (pN ), который не вызывает заболевания.Однако белок может быть перевернут в аномальную форму (pD), которая действительно вызывает заболевание. pD заразен, потому что он может связываться с pN и преобразовывать его в pD в экспоненциальном процессе — каждый pD может преобразовывать больше pN в pD.

«Прионы могут передаваться, возможно, через пищу и, конечно, путем инокуляции либо непосредственно в мозг, либо в кожу и мышечную ткань. Экспоненциальное усиление приона (преобразование pN в pD в организме) может привести к заболеванию. Прионных заболеваний возникают в среднем или пожилом возрасте, предположительно потому, что существует очень небольшая, но реальная вероятность того, что pN может спонтанно превратиться в pD; совокупная вероятность такого поворота растет с годами.Унаследованные случаи CJD и GSS могут быть результатом мутаций в гене PrP, которые вызывают изменения в аминокислотной последовательности белка PrP. Это изменение увеличит вероятность превращения pN в pD, так что болезнь почти наверняка возникнет.

«Физический анализ структуры PrP предоставляет некоторые прямые доказательства существования двух различных форм (нормальной и аберрантной). Недавно структура сердцевины белка PrP была определена с помощью анализа изображений магнитного резонанса.Мутации, вызывающие прионную болезнь, сгруппированы внутри или рядом с ключевыми структурными элементами в белке, поэтому легко представить себе, что мутации дестабилизируют структуру pN и вызывают ее реконфигурацию в pD.

«Теория прионов не подтвердилась, но в настоящее время имеется множество доказательств, подтверждающих ее. Мы еще не знаем, почему структура pD приона может приводить к нейродегенерации, но мы знаем, что прионный белок накапливается в ткани мозга. Одна часть прионный белок может вызывать апоптоз или запрограммированную гибель клеток; возможно, этот механизм объясняет характер заболевания.

«Прионы давно интересовали ученых своими необычными свойствами. В последнее время широкая публика заинтересовалась ими из-за эпидемии коровьего бешенства, более известного как коровье бешенство. Европейцы съели сотни тысяч инфицированных животных. и, в частности, британцы за последние 10. Последние исследования показывают, что зараженное мясо может представлять угрозу для здоровья человека, но значение этой угрозы может не проявляться в течение многих лет.Хотя это обычно считается британской проблемой, BSE почти наверняка является естественным заболеванием крупного рогатого скота, поэтому он, несомненно, встречается и в других странах. Однако в норме заболеваемость BSE исчезающе мала. Министерство сельского хозяйства США утверждает, что BSE не был обнаружен ни у одного крупного рогатого скота в США.

Прионные болезни: ПРОДОЛЖЕНИЕ: Непрерывное обучение в неврологии

В этой статье представлена ​​обновленная информация о клинических аспектах прионной болезни человека, включая широкий спектр их проявлений.

Прионные болезни, группа заболеваний, вызываемых белками аномальной формы, называемыми прионами, возникают спорадически (болезнь Якоба-Крейтцфельдта), генетически (генетическая болезнь Якоба-Крейтцфельдта, синдром Герстмана-Штраюсслера-Шейнкера и фатальная семейная бессонница) и приобретенные (Куру, вариант болезни Якоба-Крейтцфельдта и ятрогенная болезнь Якоба-Крейтцфельдта) формы. В этой статье представлена ​​обновленная информация о клинических особенностях и методах диагностики прионных заболеваний человека. Новые прижизненные потенциальные диагностические тесты, основанные на амплификации прионов для их обнаружения, демонстрируют очень высокую специфичность.Понимание разнообразия возможных проявлений прионных заболеваний человека продолжает развиваться, при этом некоторые генетические формы медленно прогрессируют в течение десятилетий, начиная с дизавтономии и невропатии и заканчивая лобно-исполнительной деменцией с патологией комбинированной прионопатии и таупатии. К сожалению, на сегодняшний день все клинические испытания прионной болезни человека не показали положительного эффекта в отношении выживаемости. Недавно был идентифицирован очень редкий полиморфизм в гене прионного белка, который, по-видимому, защищает от прионной болезни; это открытие, в дополнение к более глубокому пониманию прионоподобных механизмов нейродегенеративных расстройств, может привести к потенциальным методам лечения.

Спорадическая болезнь Якоба-Крейтцфельдта — наиболее распространенная форма прионной болезни человека. Генетические прионные заболевания, возникающие в результате мутаций в гене прионного белка ( PRNP ), классифицируются на основе мутации, клинического фенотипа и невропатологических особенностей и могут быть трудными для диагностики из-за их разнообразного проявления. Возможно, наиболее актуальным для этой проблемы Continuum о нейроинфекционных заболеваниях являются приобретенные прионные заболевания, вызываемые случайной передачей человеку, но, к счастью, они являются наименее распространенной формой и становятся все реже, поскольку осознание риска передачи привело к принятию мер по предотвращению такие случаи.

Генетика прионных болезней | European Journal of Human Genetics

  • 1

    Prusiner SB: Новые белковые инфекционные частицы вызывают скрейпи. Science 1982; 216 : 136–144.

    CAS Google ученый

  • 2

    Брюс М.Э., Уилл Р.Г., Айронсайд JW и др. : Передача мышам указывает на то, что «новый вариант» CJD вызывается агентом BSE. Nature 1997; 389 : 498–501.

    CAS Google ученый

  • 3

    Оуэн Ф., Поултер М., Лофтхаус R и др. : Вставка в ген прионного белка при семейной болезни Крейтцфельдта – Якоба. Lancet 1989; 1 : 51–52.

    CAS Google ученый

  • 4

    Сяо К., Бейкер Х.Ф., Кроу Т.Дж. и др. : Связь миссенс-варианта прионного белка с синдромом Герстмана-Штрауслера. Nature 1989; 338 : 342–345.

    CAS Google ученый

  • 5

    Will RG, Ironside JW, Zeidler M et al : новый вариант болезни Крейтцфельдта – Якоба в Великобритании. Lancet 1996; 347 : 921–925.

    CAS Google ученый

  • 6

    Коллиндж Дж., Сидл К.К., Мидс Дж., Айронсайд Дж., Хилл А.Ф.: Молекулярный анализ вариации штамма прионов и этиология «нового варианта» CJD. Nature 1996; 383 : 685–690.

    CAS Google ученый

  • 7

    Clarke P, Ghani AC: Прогнозы будущего течения первичной эпидемии vCJD в Великобритании: включая субклиническую инфекцию и возможность более широкой генетической предрасположенности. J Roy Soc Interf 2005; 1–13.

  • 8

    Collinge J: Вариант болезни Крейтцфельдта – Якоба. Lancet 1999; 354 : 317–323.

    CAS Google ученый

  • 9

    Мастерс К.Л., Гайдусек Д.К., Гиббс-младший К.Дж.: Семейное возникновение болезни Крейтцфельдта – Якоба и болезни Альцгеймера. Brain 1981; 104 : 535–558.

    CAS PubMed Google ученый

  • 10

    Виндл О., Гизе А., Шульц-Шеффер В. и др. : Молекулярная генетика прионных болезней человека в Германии. Hum Genet 1999; 105 : 244–252.

    CAS PubMed Google ученый

  • 11

    Hainfellner JA, Brantner-Inthaler S, Cervenáková L и др. : оригинальное семейство Герстманна – Штрауслера – Шейнкера из Австрии: различные клинико-патологические фенотипы, но постоянный генотип PrP. Brain Pathol 1995; 5 : 201–211.

    CAS PubMed Google ученый

  • 12

    Лугарези Э., Медори Р., Баруцци П.М. и др. : Смертельная семейная бессонница и дизавтономия с избирательной дегенерацией ядер таламуса. N Engl J Med 1986; 315 : 997–1003.

    CAS PubMed Google ученый

  • 13

    Brown P, Cervenákova L, Boellaard JW, Stavrou D, Goldfarb LG, Gajdusek DC: Идентификация мутации гена PRNP в исходном семействе болезни Крейтцфельда – Якоба Якоба. Lancet 1994; 344 : 130–131.

    CAS PubMed Google ученый

  • 14

    Финк У., Мюллер-Томсен Т., Манн У. и др. : Высокая распространенность патогенных мутаций у пациентов с ранним началом деменции обнаружена с помощью анализа последовательностей четырех различных генов. Am J Hum Genet 2000; 66 : 110–117.

    CAS PubMed Google ученый

  • 15

    Брутон К.Дж., Брутон Р.К., Джентльмен С.М., Робертс Г.В.: Диагностика и частота возникновения прионной (Крейтцфельдта – Якоба) болезни: ретроспективное архивное исследование с последствиями для будущих исследований. Neurodegeneration 1995; 4 : 357–368.

    CAS PubMed Google ученый

  • 16

    Коллиндж Дж., Браун Дж., Харди Дж. и др. : Унаследованная прионная болезнь со вставкой гена 144 пар оснований: II: Клинические и патологические особенности. Brain 1992; 115 : 687–710.

    PubMed Google ученый

  • 17

    Laplanche J-L, Delasnerie-Lauprêtre N, Brandel JP et al : Молекулярная генетика прионных болезней во Франции. Французская исследовательская группа по эпидемиологии губчатых энцефалопатий человека. Неврология 1994; 44 : 2347–2351.

    CAS PubMed Google ученый

  • 18

    Поккиари М., Ладогана А., Петрароли Р., Кардоне Ф., Д’Алессандро М.: Недавние дела итальянских ИФИ. Brain Pathol 1998; 8 : 564–566.

    CAS PubMed Google ученый

  • 19

    Кованен Дж .: Клинические характеристики семейной и спорадической болезни Крейтцфельдта – Якоба в Финляндии. Acta Neurol Scand 1993; 87 : 469–474.

    CAS PubMed Google ученый

  • 20

    Голдфарб Л.Г., Браун П., Митрова Е и др. : болезнь Крейтцфельдта – Якоба, связанная с мутацией PRNP-кодона 200Lys: анализ 45 семейств. Eur J Epidemiol 1991; 7 : 477–486.

    CAS PubMed Google ученый

  • 21

    Маллуччи Г.Р., Кэмпбелл Т.А., Дикинсон А и др. : Унаследованное прионное заболевание с мутацией аланина на валин в кодоне 117 в гене прионного белка. Brain 1999; 122 : 1823–1837.

    PubMed Google ученый

  • 22

    Транчант С., Дохура К., Уортер Дж. М. и др. : Болезнь Герстмана – Штреусслера – Шейнкера в эльзасской семье: клинические и генетические исследования. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55 : 185–187.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 23

    Длоухи С.Р., Сяо К., Фарлоу MR и др. : Связь индийских родственников болезни Герстманна – Штраусслера – Шейнкера с геном прионного белка. Nat Genet 1992; 1 : 64–67.

    CAS PubMed Google ученый

  • 24

    Поккиари М., Сальваторе М., Кутруццола Ф. и др. : новая точечная мутация гена прионного белка при болезни Крейтцфельдта – Якоба. Ann Neurol 1993; 34 : 802–807.

    CAS PubMed Google ученый

  • 25

    Китамото Т., Иидзука Р., Татейши Дж .: Янтарная мутация прионного белка при синдроме Герстмана-Штрауслера с мутантными бляшками PrP. Biochem Biophys Res Commun 1993; 192 : 525–531.

    CAS PubMed Google ученый

  • 26

    Ghetti B, Piccardo P, Spillantini MG et al : Сосудистый вариант церебрального амилоидоза прионного белка с τ -положительными нейрофибриллярными клубками: фенотип мутации стоп-кодона 145 в PRNP . Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93 : 744–748.

    CAS PubMed Google ученый

  • 27

    Родригес М.М., Пеок К., Хейк С. и др. : новая мутация (G114V) в гене прионного белка в семье с наследственной прионной болезнью. Неврология 2005; 64 : 1455–1457.

    CAS PubMed Google ученый

  • 28

    Холл Д.А., Лихи М.А., Филли CM и др. : мутация PRNP h287R, связанная с психоневрологическими расстройствами в детстве и деменцией. Неврология 2005; 64 : 1304–1306.

    CAS PubMed Google ученый

  • 29

    Маллуччи Дж., Коллиндж Дж .: Рациональное нацеливание на прионную терапию. Nat Rev Neurosci 2005; 6 : 23–34.

    CAS PubMed Google ученый

  • 30

    Пиккардо П., Длоухи С.Р., Ливенс PMJ и др. : Фенотипическая изменчивость болезни Герстмана – Штрауслера – Шейнкера связана с гетерогенностью прионного белка. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57 : 979–988.

    CAS PubMed Google ученый

  • 31

    Парчи П., Чен С.Г., Браун П. и др. : Различные модели укороченных фрагментов прионного белка коррелируют с различными фенотипами в P102L болезни Герстмана – Штройсслера – Шейнкера. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95 : 8322–8327.

    CAS PubMed Google ученый

  • 32

    Чен С.Г., Парчи П., Браун П. и др. : Аллельное происхождение аномальной изоформы прионного белка при семейных прионных заболеваниях. Nat Med 1997; 3 : 1009–1015.

    CAS PubMed Google ученый

  • 33

    Бертони Дж. М., Браун П., Гольдфарб Л. Г., Рубенштейн Р., Гайдусек Д. К.: Семейная болезнь Крейтцфельда – Якоба (мутация кодона 200) с надъядерным параличом. JAMA 1992; 268 : 2413–2415.

    CAS PubMed Google ученый

  • 34

    Иноуэ И., Китамото Т., Дох-ура К., Шии Х., Гото И., Татейши Дж .: Японская семья с болезнью Крейтцфельдта – Якоба с точечной мутацией кодона 200 гена прионного белка. Неврология 1994; 44 : 299–301.

    CAS PubMed Google ученый

  • 35

    Коллиндж Дж., Палмер М.С., Кэмпбелл Т.А., Сидл К.К., Кэрролл Д., Хардинг А.Е.: Унаследованная прионная болезнь (PrP лизин 200) в Великобритании: два сообщения о случаях. BMJ 1993; 306 : 301–302.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36

    Чапман Дж., Арлазоров А., Гольдфарб Л.Г. и др. : Смертельная бессонница в случае семейной болезни Крейтцфельдта – Якоба с мутацией кодона 200 Lys . Неврология 1996; 46 : 758–761.

    CAS PubMed Google ученый

  • 37

    Антуан Дж. К., Лапланш Дж. Л., Моснье Дж. Ф., Бодри П., Шатлен Дж., Мишель Д. Демиелинизирующая периферическая нейропатия с болезнью Крейтцфельда – Якоба и мутацией в кодоне 200 гена прионного белка. Неврология 1996; 46 : 1123–1127.

    CAS PubMed Google ученый

  • 38

    Миякава Т., Иноуэ К., Исэки Е и др. : японские пациенты с болезнью Крейтцфельдта – Якоба, у которых наблюдается высокая частота мутации PRNP E200K и которые находятся в бассейне реки. Neurol Res 1998; 20 : 684–688.

    CAS PubMed Google ученый

  • 39

    Митрова Э., Белей Г: Болезнь Крейтцфельдта – Якоба с мутацией E200 K в Словакии: характеристика и развитие. Acta Virol 2002; 46 : 31–39.

    CAS PubMed Google ученый

  • 40

    Кахана Э., Зильбер Н.: Обладают ли пациенты с болезнью Крейтцфельдта – Якоба еврейского ливийского происхождения уникальными клиническими особенностями? Неврология 1991; 41 : 1390–1392.

    CAS PubMed Google ученый

  • 41

    Яриус К., Ковач Г.Г., Белей Г., Хайнфелльнер Дж. А., Митрова Е., Будка Х .: Отличительная иммунореактивность мозжечка для прионного белка при семейной (E200K) болезни Крейтцфельдта – Якоба. Acta Neuropathol (Berl) 2003; 105 : 449–454.

    CAS Google ученый

  • 42

    Ли Х.С., Самбуугин Н., Червенакова Л. и др. : Наследственное происхождение и всемирное распространение мутации PRNP 200 K, вызывающей семейную болезнь Крейтцфельдта – Якоба. Am J Hum Genet 1999; 64 : 1063–1070.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43

    Seno H, Tashiro H, Ishino H, Inagaki T., Nagasaki M, Morikawa S: Новый гаплотип семейной болезни Крейтцфельдта – Якоба с мутацией кодона 200 и полиморфизмом кодона 219 гена прионного белка в японской семье . Acta Neuropathol (Berl) 2000; 99 : 125–130.

    CAS Google ученый

  • 44

    Саймон Е.С., Кахана Э., Чапман Дж. и др. : Профиль болезни Крейтцфельдта – Якоба у пациентов, гомозиготных по мутации PRNP E200K. Ann Neurol 2000; 47 : 257–260.

    CAS PubMed Google ученый

  • 45

    Чапман Дж., Браун П., Гольдфарб Л.Г., Арлазоров А., Гайдусек Д.К., Корчин А.Д.: Клиническая гетерогенность и необычные проявления болезни Крейтцфельдта – Якоба у еврейских пациентов с мутацией кодона 200 PRNP. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56 : 1109–1112.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46

    Bertoni JM, Label LS, Sackelleres JC, Hicks SP: Супрануклеарный паралич взора при семейной болезни Крейтцфельдта – Якоба. Arch Neurol 1983; 40 : 618–622.

    CAS PubMed Google ученый

  • 47

    Голдфарб Л.Г., Браун П., Литтл Б.В. и др. : новая (двухповторная) мутация вставки, кодирующей октапептид, при болезни Крейтцфельда – Якоба. Неврология 1993; 43 : 2392–2394.

    CAS PubMed Google ученый

  • 48

    Laplanche JL, Delasnerie Laupretre N, Brandel JP, Dussaucy M, Chatelain J, Launay JM: две новые вставки в ген прионного белка у пациентов с поздним началом деменции. Hum Mol Genet 1995; 4 : 1109–1111.

    CAS PubMed Google ученый

  • 49

    Кэмпбелл Т.А., Палмер М.С., Уилл Р.Г., Гибб WRG, Лютерт П., Коллиндж Дж. Прионная болезнь с новой инсерционной мутацией из 96 пар оснований в гене прионного белка. Неврология 1996; 46 : 761–766.

    CAS PubMed Google ученый

  • 50

    Голдфарб Л.Г., Браун П., МакКомби WR и др. : Трансмиссивная семейная болезнь Крейтцфельдта – Якоба, связанная с пятью, семью и восемью дополнительными кодирующими повторами октапептида в гене PRNP . Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88 : 10926–10930.

    CAS PubMed Google ученый

  • 51

    Skworc KH, Windl O, Schulz-Schaeffer WJ и др. : Семейная болезнь Крейтцфельда-Якоба с новой вставкой из 120 п.н. в ген прионного белка. Ann Neurol 1999; 46 : 693–700.

    CAS PubMed Google ученый

  • 52

    Кокран Э.Дж., Беннетт Д.А., Червенакова Л. и др. : Семейная болезнь Крейтцфельда – Якоба с пятиповторной мутацией вставки октапептида. Неврология 1996; 47 : 727–733.

    CAS PubMed Google ученый

  • 53

    Николл Д., Виндл О., Де Силва Р. и др. : наследственная болезнь Крейтцфельдта – Якоба в британской семье, связанная с новой вставкой из 144 пар оснований гена прионного белка. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58 : 65–69.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54

    Ода Т., Китамото Т., Татейши Дж. и др. : Прионная болезнь со вставкой 144 пар оснований в японской семейной линии. Acta Neuropathol (Berl) 1995; 90 : 80–86.

    CAS Google ученый

  • 55

    Капеллари С., Витал С., Парчи П. и др. : Семейное прионное заболевание с новой вставкой 144 п.н. в ген прионного белка в семье Басков. Неврология 1997; 49 : 133–141.

    CAS PubMed Google ученый

  • 56

    Китамото Т., Дох-ура К., Мурамото Т., Миязоно М., Татейши Дж .: Первичная структура прионного белка влияет на распределение аномального прионного белка в центральной нервной системе. Am J Pathol 1992; 141 : 271.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57

    Brown P, Goldfarb LG, McCombie WR et al. : Атипичная болезнь Крейтцфельдта – Якоба в американской семье со вставкой мутации в гене-предшественнике амилоида PRNP. Неврология 1992; 42 : 422–427.

    CAS PubMed Google ученый

  • 58

    Леви Э., Карман, доктор медицины, Фернандес Мадрид IJ и др. : Мутация амилоидного гена болезни Альцгеймера при наследственном кровоизлиянии в мозг, голландский тип. Science 1990; 248 : 1124–1126.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59

    Голдфарб Л.Г., Браун П., Врбовска А. и др. : вставочная мутация в гене-предшественнике амилоида хромосомы 20 в семье Герстмана-Штрауслера-Шейнкера. J Neurol Sci 1992; 111 : 189–194.

    CAS PubMed Google ученый

  • 60

    Ван Гул В.А., Хенселс Г.В., Хугервард Е.М., Визер JHA, Весселинг П., Болхуис П.А.: Гипокинезия и пресенильное слабоумие в голландской семье с новой вставкой в ​​ген прионного белка. Brain 1995; 118 : 1565–1571.

    PubMed Google ученый

  • 61

    Лапланш Дж. Л., Эль-Хашими К. Х., Дюрье I и др. : Выдающиеся психиатрические особенности и раннее начало наследственной прионной болезни с новой инсерционной мутацией в гене прионного белка. Brain 1999; 122 : 2375–2386.

    PubMed Google ученый

  • 62

    Krasemann S, Zerr I, Weber T et al : Прионная болезнь, связанная с новой вставкой девяти октапептидных повторов в ген PRNP. Brain Res Mol Brain Res 1995; 34 : 173–176.

    CAS PubMed Google ученый

  • 63

    Поултер М., Бейкер Х.Ф., Фрит CD и др. : наследственное прионное заболевание со вставкой гена 144 пар оснований: I: генеалогические и молекулярные исследования. Brain 1992; 115 : 675–685.

    PubMed Google ученый

  • 64

    Vital C, Gray F, Vital A и др. : Прионная энцефалопатия со вставкой октапептидных повторов: количество повторов определяет тип мозжечковых отложений. Neuropathol Appl Neurobiol 1998; 24 : 125–130.

    CAS PubMed Google ученый

  • 65

    King A, Doey L, Rossor M, Mead S, Collinge J, Lantos P: Фенотипическая изменчивость в мозге семьи с прионным заболеванием, характеризующимся вставкой 144 пар оснований в ген прионного белка. Neuropathol Appl Neurobiol 2003; 29 : 98–105.

    CAS PubMed Google ученый

  • 66

    Croes EA, Theuns J, Houwing-Duistermaat JJ et al. : Вставки октапептидных повторов в ген прионного белка и раннее начало деменции. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75 : 1166–1170.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67

    Yu SL, Jin L, Sy MS et al : Полиморфизмы гена PRNP в китайских популяциях и идентификация новой инсерционной мутации. Eur J Hum Genet 2004.

  • 68

    Young K, Clark HB, Piccardo P, Dlouhy SR, Ghetti B: болезнь Герстмана – Штрауслера – Шейнкера с мутацией PRNP P102L и валином в кодоне 129. Mol Brain Res 1997; 44 : 147–150.

    CAS PubMed Google ученый

  • 69

    Барбанти П., Фаббрини Г., Сальваторе М. и др. : полиморфизм по кодону 129 или 219 кодону PRNP и клиническая гетерогенность в ранее не зарегистрированном семействе с болезнью Герстмана – Штрауслера – Шейнкера (мутация PrP-P102L) . Неврология 1996; 47 : 734–741.

    CAS PubMed Google ученый

  • 70

    Адам Дж., Кроу Т.Дж., Дюшен Л.В., Скаравилли Ф., Спикс Е: Семейный церебральный амилоидоз и губчатая энцефалопатия. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1982; 45 : 37–45.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 71

    Танака Ю., Минемацу К., Мориясу Х. и др. : японская семья с вариантом болезни Герстманна-Штрауслера-Шейнкера. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62 : 454–457.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 72

    Кречмар Х.А., Куфер П., Ритмюллер Г., ДеАрмонд С.Дж., Прусинер С.Б., Шиффер Д. Мутация прионного белка в кодоне 102 в итальянской семье с синдромом Герстмана – Штрауслера – Шейнкера. Неврология 1992; 42 : 809–810.

    CAS PubMed Google ученый

  • 73

    Голдфарб Л.Г., Халтиа М., Браун П. и др. : Новая мутация в гене-предшественнике амилоида скрепи (кодон 178) у финских родственников Крейтцфельдта – Якоба. Lancet 1991; 337 : 425.

    CAS PubMed Google ученый

  • 74

    Medori R et al : in Prusiner SB, Collinge J, Powell J, Anderton B (eds): Прионные болезни человека и животных .Лондон: Эллис Хорвуд, 1992, стр 180–187.

    Google ученый

  • 75

    Голдфарб Л.Г., Петерсен Р.Б., Табатон М. и др. : Смертельная семейная бессонница и семейная болезнь Крейтцфельда – Якоба: фенотип заболевания, определяемый полиморфизмом ДНК. Science 1992; 258 : 806–808.

    CAS Google ученый

  • 76

    Браун П., Гольдфарб Л.Г., Кованен Дж. и др. : Фенотипические характеристики семейной болезни Крейтцфельдта – Якоба, связанные с мутацией кодона 178 Asn PRNP . Ann Neurol 1992; 31 : 282–285.

    CAS PubMed Google ученый

  • 77

    Маклин К.А., Стори Э., Гарднер RJM, Танненберг А.Э., Червенакова Л., Браун П.: мутация «фатальной семейной бессонницы» D178N (цис-129M), связанная с различными клинико-патологическими фенотипами у австралийских родственников. Неврология 1997; 49 : 552–558.

    CAS PubMed Google ученый

  • 78

    Zerr I, Giese A, Windl O et al : Фенотипическая изменчивость в генотипе фатальной семейной бессонницы (D178N-129M). Неврология 1998; 51 : 1398–1405.

    CAS PubMed Google ученый

  • 79

    Мид С., Стампф М.П., ​​Уитфилд Дж. и др. : Балансирующий отбор по гену прионного белка, соответствующий доисторическим эпидемиям Курулика. Science 2003; 300 : 640–643.

    CAS PubMed Google ученый

  • 80

    Солдевила М., Калафель Ф., Андрес AM и др. : Чувствительность к прионам и защитные аллели демонстрируют заметные географические различия. Hum Mutat 2003; 22 : 104–105.

    PubMed Google ученый

  • 81

    Палмер М.С., Драйден А.Дж., Хьюз Дж. Т., Коллиндж Дж.: Гомозиготный генотип прионного белка предрасполагает к спорадической болезни Крейтцфельдта – Якоба. Nature 1991; 352 : 340–342.

    CAS Google ученый

  • 82

    Lucotte G, Mercier G: популяционное распределение аллеля Met при полиморфизме PRNP129 (высокий фактор риска болезни Крейтцфельда – Якоба) в различных регионах Франции и Западной Европы. Infect Genet Evol 2005; 5 : 141–144.

    CAS PubMed Google ученый

  • 83

    Сибуя С., Хигучи Дж., Шин Р.В., Татейши Дж., Китамото T: Аллель Lys кодона 219 PRNP не обнаруживается при спорадической болезни Крейтцфельдта – Якоба. Ann Neurol 1998; 43 : 826–828.

    CAS PubMed Google ученый

  • 84

    Jeong BH, Nam JH, Lee YJ et al : Полиморфизмы гена прионного белка (PRNP) в корейской популяции. J Hum Genet 2004.

  • 85

    Палмер М.С., Махал С.П., Кэмпбелл Т.А. и др. : Делеции в гене прионного белка не связаны с CJD. Hum Mol Gen 1993; 2 : 541–544.

    CAS PubMed Google ученый

  • 86

    Zeidler M, Stewart G, Cousens SN, Estebeiro K, Will RG: генотип кодона 129 и новый вариант CJD. Lancet 1997; 350 : 668.

    CAS PubMed Google ученый

  • 87

    Хилл А.Ф., Баттерворт Р.Дж., Джойнер С. и др. : Исследование варианта болезни Крейтцфельдта – Якоба и других прионных заболеваний человека с использованием образцов биопсии миндалин. Lancet 1999; 353 : 183–189.

    CAS PubMed Google ученый

  • 88

    Peden AH, Head MW, Ritchie DL, Bell JE, Ironside JW: Доклиническая vCJD после переливания крови у гетерозиготного пациента с кодоном 129 PRNP. Lancet 2004; 364 : 527–529.

    PubMed Google ученый

  • 89

    Червенакова Л., Гольдфарб Л., Гарруто Р., Ли Х.С., Гайдусек С.Д., Браун П. Исследования фенотипа-генотипа в куру: последствия для нового варианта болезни Крейтцфельдта – Якоба. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 95 : 13239–13241.

    Google ученый

  • 90

    Ли Х.С., Браун П., Червенакова Л. и др. : Повышенная восприимчивость к Куру носителей метионинового / метионинового генотипа PRNP 129. J Infect Dis 2001; 183 : 192–196.

    CAS PubMed Google ученый

  • 91

    Дикинсон А.Г., Маккей JMW: Генетический контроль инкубационного периода у мышей с неврологическим заболеванием, скрепи. Наследственность (Эдинбург) 1964; 19 : 279–288.

    CAS Google ученый

  • 92

    Мид С., Махал С.П., Бек Дж. и др. : Спорадическая, но не вариантная болезнь Крейтцфельдта – Якоба связана с полиморфизмом перед экзоном 1 PRNP . Am J Hum Genet 2001; 69 : 1225–1235.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 93

    Джексон Г.С., Бек Дж. А., Наваррете C и др. : антиген HLA-DQ7 и устойчивость к варианту CJD. Nature 2001; 414 : 269–270.

    CAS PubMed Google ученый

  • 94

    Pepys MB, Bybee A, Booth DR et al : MHC-типирование при варианте болезни Крейтцфельдта – Якоба. Lancet 2003; 361 : 487–489.

    CAS PubMed Google ученый

  • 95

    Jeong BH, Kim NH, Kim JI, Carp RI, Kim YS: Полиморфизмы в кодонах 56 и 174 гена прионоподобного белка (PRND) не связаны со спорадической болезнью Крейтцфельда – Якоба. J Hum Genet 2005.

  • 96

    Peoc’h K, Guerin C, Brandel JP, Launay JM, Laplanche JL: Первый отчет о полиморфизмах гена прионоподобного белка (PRND): последствия для прионных заболеваний человека. Neurosci Lett 2000; 286 : 144–148.

    PubMed Google ученый

  • 97

    Мид С., Бек Дж., Дикинсон А., Фишер ЕМС, Коллиндж Дж.: Исследование человеческого гена, подобного прионному белку, Доппель, на предмет генетической предрасположенности к спорадической и вариантной болезни Крейтцфельдта – Якоба. Neurosci Lett 2000; 290 : 117–120.

    CAS PubMed Google ученый

  • 98

    Крус Э.А., Ализаде Б.З., Бертоли-Авелла AM и др. : Полиморфизмы в гене прионного белка и в гене доппеля увеличивают восприимчивость к болезни Крейтцфельдта – Якоба. Eur J Hum Genet 2004.

  • 99

    Jeong BH, Kim NH, Choi EK и др. : Полиморфизм в 3 ‘UTR +28 гена прионоподобного белка связан со спорадической болезнью Крейтцфельда – Якоба.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.